Jornal de Farmacogenômica e Farmacoproteômica

Abstrato

ToxTree: modelos de aprendizagem automática baseados em descritores para prever a cardiotoxicidade hERG e Nav1.5

Isar Arab, Khaled Barakat

O bloqueio mediado por fármacos do canal de potássio dependente de voltagem (hERG) e do canal de sódio dependente de voltagem (Nav1. 5) pode levar a complicações cardiovasculares graves. Esta preocupação crescente tem-se reflectido na arena do desenvolvimento de medicamentos, uma vez que o aparecimento frequente de cardiotoxicidade de muitos medicamentos aprovados levou à descontinuação da sua utilização ou, em alguns casos, à sua retirada do mercado. A previsão de potenciais bloqueadores hERG e Nav1.5 no início do processo de descoberta de medicamentos pode resolver este problema e, portanto, diminuir o tempo e o custo dispendioso do desenvolvimento de medicamentos seguros. Uma abordagem rápida e económica é utilizar métodos preditivos in silico para eliminar potenciais bloqueadores hERG e Nav1.5 nas fases iniciais do desenvolvimento de fármacos. Aqui, apresentamos dois modelos preditivos QSAR robustos baseados em descritores 2D para as previsões de responsabilidade hERG e Nav1.5. Os modelos de aprendizagem automática foram treinados tanto para regressão, prevendo o valor de potência de um medicamento, como para classificação multiclasse em três pontos de corte de potência diferentes (i.e., 1 μM, 10 μM e 30 μM), em que o classificador O ToxTree-hERG, um pipeline de modelos Random Forest, foi treinado num grande conjunto de dados selecionados de 8.380 compostos moleculares únicos. Considerando que o classificador ToxTree-Nav1.5, um pipeline de modelos SVM kernelizados, foi treinado num grande conjunto curado manualmente de 1.550 compostos únicos recuperados de bases de dados de bioatividade disponíveis publicamente tanto ChEMBL como PubChem. O modelo hERG produziu uma precisão multiclasse de Q4 = 74,5% e um desempenho de classificação binária de Q2 = 93,2%, sensibilidade = 98,7%, especificidade = 75%, MCC = 80,3% e um CCR = 86,8% num conjunto de teste externo de N=499 compostos. O indutor proposto superou a maioria das métricas do modelo publicado de última geração e de outras ferramentas existentes. Além disso, estamos a introduzir o primeiro modelo preditivo de responsabilidade Nav1. 5 alcançando um Q4=74,9% e uma classificação binária de Q2=86,7% com MCC=71,2% e F1=89,7% avaliados num conjunto de teste externo de 173 compostos exclusivos. Os conjuntos de dados selecionados utilizados neste projeto são disponibilizados publicamente à comunidade de investigação.