Jornal de Farmacogenômica e Farmacoproteômica

Abstrato

Previsão da afinidade de ligação proteína-ligante: quantificação da contribuição entrópica com inteligência artificial e química quântica

Evangelidis T.

Apesar dos avanços na química sintética e nas tecnologias de ensaio de ligação de ligantes, o tempo e o custo de sintetizar e testar milhares de compostos são proibitivos. Aqui, será apresentado o algoritmo deepScaffOpt para a previsão de afinidade de ligação baseada em ligantes 2D altamente precisa e rápida de 1 segundo com intervenção humana mínima. O deepScaffOpt emprega inteligência artificial para construir “on the fly” um Meta-Predictor específico do recetor que combina a saída de múltiplas redes neuronais profundas, que são projetadas a partir de vetores de características
(“ogivas”) que transportam informação apenas sobre a estrutura química 2D. O arsenal do deepScaffOpt é composto por ogivas adequadas para uma vasta gama de moléculas, incluindo macrociclos, inibidores covalentes, peptidomiméticos e até mesmo pequenos fragmentos. O protocolo de pontuação automatizado do deepScaffOpt alcançou um desempenho superior nos Grandes Desafios D3R 2017 e 2018 e conseguiu prever energias livres significativamente mais próximas das experimentais do que as Perturbações de Energia Livre (FEP). Ao contrário dos métodos baseados em estrutura, o deepScaffOpt pode funcionar bem na ausência de estrutura de recetor e pode ser facilmente adaptado para a triagem virtual de grandes bibliotecas químicas para descobrir novos compostos de sucesso diversos, bem como previsão fora do alvo e reutilização de medicamentos. No entanto, na ausência de amostras de treino, deve-se recorrer aos primeiros princípios. Assim sendo, desenvolvemos em paralelo métodos de energia livre de mecânica quântica semiempírica (SQM) [2]. Demonstramos a superioridade dos protocolos de pontuação SQM no reconhecimento de pose nativa e na identificação de hits sobre as funções de pontuação de acoplamento mais amplamente utilizadas numa variedade de sistemas onde a ligação era dominada pela entalpia. Um novo descritor de entropia conformacional de ligantes baseado em SQM foi recentemente introduzido, que pode ser acoplado a métodos baseados em física e de aprendizagem automática para um desempenho superior. Nos estudos de caso que serão mostrados nesta apresentação, a Entalpia por si só não conseguiu explicar a atividade inibitória, mas a pontuação SQM melhorada com o descritor Entropia reverteu a situação. Efeitos análogos foram observados quando o descritor Entropy foi incorporado nas ogivas do deepScaffOpt.