Jornal de Farmacogenômica e Farmacoproteômica

Abstrato

Previsão da toxicidade do 5-fluorouracilo associada ao polimorfismo do gene da dihidropirimidina desidrogenase (DPYD) utilizando programas de previsão de estrutura secundária

Filho Kyonghee

O 5-fluorouracilo (5-FU) é rapidamente degradado pela dihidropirimidina desidrogenase (DPD), a primeira enzima limitante da velocidade na via catabólica do 5-FU e das pirimidinas. Uma dose terapêutica tolerável de 5-FU para um doente normal com DPD pode tornar intolerável um doente com deficiência de DPD. Estas variações interindividuais na resposta e tolerância do organismo aos medicamentos podem ser atribuídas aos polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) do gene da dihidropirimidina desidrogenase (DPYD), entre outros. Para salvar a vida e o dinheiro de um doente, os profissionais de saúde precisam de uma forma conveniente e fiável de descobrir a tolerância de um doente ao 5-FU antes dos ensaios clínicos ou da terapêutica com 5-FU. Apresento aqui uma forma simples, fácil e rápida de prever a intolerância de um indivíduo ao 5-FU utilizando os programas de previsão de estrutura secundária, YASPIN, PSIPRED e Jpred 3, disponíveis gratuitamente para qualquer pessoa. Estes programas prevêem a estrutura secundária do DPD com e sem mutação(ões) dentro do DPYD, de modo a que se possa deduzir um impacto das alterações estruturais induzidas pela mutação nos locais funcionais dos domínios do DPD humano. Entre 11 SNPs analisados ​​​​​​como amostras, prevê-se que duas mutações missense, D949V (SNP A2846T) e C953S (SNP G2858C), no domínio DPD V, provoquem a interrupção do núcleo do domínio responsável pelos clusters [4Fe-4S] . Além disso, prevê-se que uma mutação pontual numa região de splicing (In 14 G1A) em DPYD produza mRNAs de DPD truncados (salto do exão 14) e proteínas DPD desativadas (faltam 55 aminoácidos de D581 a N635) que causam uma perda completa da atividade da DPD . O SWISS-MODEL prevê alterações significativas nas estruturas tridimensionais do DPD humano na presença de salto do exão 14, mutação D949V e C953S. Assim, a previsão por estes programas de previsão de estrutura secundária fornece informações úteis e fiáveis ​​sobre a toxicidade associada ao 5-FU devido à(s) mutação(ões) no DPYD.