Jornal de Farmacogenômica e Farmacoproteômica

Abstrato

Farmacogenómica do polimorfismo CYP3A5: previsão de níveis mínimos de tacrolimus ajustados por dose em doentes com transplante renal do sul da Índia

Sreeja S, Gracioso N, Radhakrishnan R Nair e Nair SS

O tacrolimus é um potente imunossupressor clinicamente utilizado para o tratamento a longo prazo da anti-rejeição de órgãos transplantados em receptores de transplantes de fígado e rim, embora a optimização da dose seja muitas vezes mal gerida. Até ao momento, nenhum estudo foi realizado em doentes transplantados renais do sul da Índia. O objetivo deste estudo foi avaliar a potencial influência de um polimorfismo funcional no gene CYP3A5*3 na relação disponibilidade/dose fisiológica do tacrolimus em doentes transplantados renais do sul da Índia. Vinte e cinco recetores de transplante renal que receberam tacrolimus foram incluídos neste estudo. Foram observados o peso corporal, a dosagem do medicamento e a concentração terapêutica de tacrolimus. Todos os doentes estavam a fazer um regime imunossupressor padrão de tacrolimus-micofenolato de mofetil (imunossupressor) juntamente com esteróides na dose inicial de 0,1 mg/kg/dia de tacrolimus. A genotipagem do CYP3A5 foi realizada por PCR seguida de RFLP. A confirmação da análise de RFLP e a variação na sequência de nucleótidos do gene CYP3A5*3 foram determinadas por sequenciação direta utilizando um analisador genético automatizado validado. Foi encontrada uma associação significativa entre a dose de tacrolimus/kg/d e o polimorfismo do gene CYP3A5 (A6986G) na população estudada. Os genótipos CYP3A5 *1/*1,*1/*3 e *3/*3 foram detetados em 5 (20%), 5 (20%) e 15 (60%) dos 25 recetores de enxerto, respetivamente. Verificou-se que os genótipos CYP3A5*3 são um bom preditor da relação nível/dose (L/D) de tacrolimus em recetores de transplante renal. Foram observadas relações L/D significativamente mais elevadas entre os não-expressores 9,483 ng/mL (intervalo 4,5-14,1 ng/mL) em comparação com os expressores 5,154 ng/mL (intervalo 4,42-6,5 ng /mL) do CYP3A5. Os episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) foram significativamente mais elevados nos homozigóticos CYP3A5*1 em comparação com os doentes com genótipos CYP3A5*1/*3 e CYP3A5*3/*3 (40% vs. 20% e 13%, respetivamente ). A concentração dosenormalizada de tacrolimus (ng/mL/mg/Kg) foi significativamente mais baixa nos doentes com polimorfismo CYP3A5*1/*3. Este é o primeiro estudo a determinar extensivamente o efeito do polimorfismo genético CYP3A5*3 na farmacocinética do tacrolimus em recetores de transplante renal do sul da Índia, e este estudo também mostrou que a maioria dos nossos doentes é portadora do alelo mutante A6986G no gene CYP3A5* 3. A identificação do polimorfismo do CYP3A5 antes do transplante é importante para selecionar a posologia inicial adequada de tacrolimus para cada doente.