Revista de Farmacologia Clínica e Experimental

Abstrato

Diabetes Mellitus tipo 2 e sinalização do receptor semelhante ao peptídeo 1 do glucagon

Aiysha Thompson, Venkateswarlu Kanamarlapudi*

Estima-se que aproximadamente 8,4% da população mundial viva atualmente com diabetes mellitus, sendo a diabetes tipo 2 a forma mais comum. A diabetes tipo 2 aumenta o risco de complicações como ataques cardíacos, cegueira, amputações e insuficiência renal. O Glucagon como Peptídeo-1 (GLP-1) é um agente insulinotrópico eficaz e, por isso, os seus efeitos na secreção de insulina têm sido amplamente examinados há mais de duas décadas. É uma hormona polipeptídica segregada pelas células L intestinais no sangue em resposta à ingestão de alimentos. O GLP-1 tem uma semi-vida muito curta in vivo devido à rápida degradação proteolítica pela Dipeptidil Peptidase IV (DPP-IV). Portanto, análogos do GLP-1 resistentes à DPP-IV, Exenatida e Liraglutida, foram desenvolvidos e estão atualmente a ser utilizados no tratamento da diabetes tipo 2. O agonista do GLP-1 atua ligando-se ao seu recetor, o GLP1R, na superfície celular.
O GLP-1R pertence à família dos recetores peptídicos da classe B com base na sua estrutura e função. A ligação do GLP-1 ao seu recetor resulta na ativação da adenilil ciclase acoplada aos Gαs e na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que aumenta a secreção de insulina induzida pela glicose. A ativação contínua do GLP-1R também provoca a secreção de insulina e a proliferação e neogénese das células β das ilhotas pancreáticas. O GLP-1R é internalizado após a sua ativação, o que regula a capacidade de resposta biológica do recetor. Estruturalmente, o GLP-1R contém um grande domínio extracelular N-terminal (TM1-TM7) unido por três alças intracelulares (ICL1, ICL2, ICL3) e três alças extracelulares (ECL1, ECL2, ECL3) e um domínio C-terminal intracelular. Estes domínios desempenham papéis críticos no tráfego do GLP-1R para a superfície celular, e também na activação dependente de agonistas e na internalização do receptor. Esta revisão está focada na diabetes tipo 2, no seu tratamento com GLP-1, na estrutura e função do GLP-1R e nos efeitos fisiológicos resultantes da ativação do GLP-1R.