Biologia Unicelular

Abstrato

Tratamento com HC-070, um potente inibidor de TRPC4 e TRPC5, leva a efeitos ansiolíticos e antidepressivos em camundongos

Madalena M Moran*, Bertrand L Chenard, Timothy Strassmaier

Quarenta milhões de adultos nos EUA sofrem os efeitos nocivos de problemas de nervosismo, tornando-os os tipos mais conhecidos de instabilidade psicológica. Os indivíduos da subfamília sancionada pelo canal potencial do receptor transitório (TRPC) 4 e 5 são desvios de cátions não específicos excepcionalmente comunicados em locais do córtex e da amígdala, regiões consideradas significativas no controle do nervosismo. Trabalhos anteriores com camundongos inválidos recomendam que o impedimento de TRPC4 e TRPC5 pode ter impactos ansiolíticos.

HC-070 in vitro: Para avaliar a capacidade dos inibidores de TRPC4/5 como uma via para tratamento, nós inventamos um oponente de partícula excepcionalmente forte e pequeno de TRPC4 e TRPC5 que chamamos de HC-070. HC-070 impede homomultímeros recombinantes de TRPC4 e TRPC5 em estruturas de articulação heterólogas com intensidade nanomolar. Ele também restringe heteromultímeros de TRPC1/5 e TRPC1/4 com intensidade comparativa e diminui as reações evocadas pelo tetrapeptídeo de colecistocinina (CCK-4) na amígdala. O composto é específico de sobreposição >400 em um amplo escopo de alvos atômicos, incluindo canais de partículas, receptores e cinases.

HC-070 in vivo: Após a dosagem oral em camundongos, o HC-070 atinge níveis de apresentação no cérebro e plasma estimados adequados para testar o movimento da conduta. O tratamento com HC-070 restringe o impacto ansiogênico do CCK-4 no labirinto elevado e adicional (EPM). O composto reafirma o fenótipo visto em camundongos TRPC4 e TRPC5 inválidos em um EPM padrão. Os impactos ansiolíticos e energizantes do HC-070 também são vistos em testes farmacológicos in vivo, incluindo cobertura de mármore, suspensão da cauda e natação restrita. Além disso, o HC-070 melhora a memória de medo expandida iniciada por pressão social interminável. Uma avaliação cautelosa da relação farmacocinéticafarmacodinâmica revela que a adequação generosa é vista em níveis de mente não ligados como, ou mesmo menores do que, o foco inibitório da metade (IC50) registrado in vitro, expandindo a certeza de que os impactos observados são certamente intervencionados pelo TRPC4 e adicionalmente pelo impedimento do TRPC5. Juntos, este índice informativo de teste apresenta um novo e excelente pequeno átomo inimigo dos canais contendo TRPC4 e TRPC5 e apoia o foco dos canais TRPC4 e TRPC5 como outro componente de atividade para o tratamento de manifestações mentais.