Farmacologia Cardiovascular: Acesso Aberto

Abstrato

O papel das mutações do ADN mitocondrial na cronificação da inflamação

AD Zhuravlev

Objectivos : A mitofagia defeituosa causada por mutações no mtDNA pode causar distúrbios na formação da imunidade inata, levando à inflamação crónica. Neste trabalho, estabelecemos a capacidade dos híbridos portadores de mutações no mtDNA formarem tolerância imunológica inata.

Método : Os cíbridos foram criados por fusão de células THP-1 livres de mtDNA com plaquetas isoladas de doentes com mutações no mtDNA associadas à progressão da aterosclerose. A genotipagem de cíbridos detetou heteroplasmia de inúmeras variantes de ADNmt nos genes MT-RNR1, MT-TL1, MT-TL2, MT-CYB, MT-ND2 e MT-ND5. - protocolo de desafio: a 1ª dose com 1 µg/ml de LPS durante 16h e a 2ª dose com 1 µg/ml de LPS durante 4h. A secreção de TNF e IL-1β foi avaliada por ELISA.

Resultados : No caso da estirpe THP-1 intacta, observou-se uma resposta adequada à estimulação com LPS, bem como a capacidade de formar tolerância imunitária inata. Para os cíbridos HSM-1 e LSM-1, a secreção de TNF e IL-1β não ultrapassou os 10 pg/ml, o que indica que estes cíbridos são insensíveis ao LPS. As células HSMAM-3 exibiram uma resposta pró-inflamatória aumentada ao LPS, bem como uma incapacidade total de formar tolerância imunológica.

Conclusões : As células que diferem no genoma mitocondrial e que transportam mutações aterogénicas foram dramaticamente diferentes na sua resposta imunitária das células THP-1 intactas. Dois cíbridos não responderam à estimulação inflamatória, mas a terceira linha não apresentou tolerância à imunidade inata. A presença de tais células no foco da inflamação poderá complicar a resolução da resposta inflamatória contribuindo para a cronificação da inflamação.

Este trabalho foi apoiado pela Russian Science Foundation (Grant # 20-15-00337).