Jornal de pesquisa e terapia com células-tronco

Abstrato

O papel da imunossupressão no transplante de precursores neurais alogénicos derivados de células estaminais pluripotentes humanas para a doença de Parkinson

Casimir de Rham, Vannary Tieng, Benjamin B Tournier, Yannick Avila, Nathalie Ginovart, Karl-Heinz Krause, Olivier Preynat-Seauve, Michel Dubois-Dauphin e Jean Villard

Objectivo: As células progenitoras neurais (NPC) derivadas de células estaminais embrionárias humanas têm o potencial de se diferenciar em neurónios maduros após o transplante no cérebro, abrindo a possibilidade de terapia celular regenerativa para doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson. Para tal terapêutica, a fonte de NPC não está geneticamente relacionada com o doente, levando à potencial rejeição das células transplantadas pela resposta imunitária do hospedeiro. A rejeição pode ser evitada pelo uso de medicamentos imunossupressores (DIS). Trabalhos anteriores sugeriram que a ciclosporina e a dexametasona utilizadas no regime imunossupressor clássico poderiam impedir a diferenciação terminal do NPC em neurónios maduros, dependendo das condições de cultura. Métodos: Investigámos in vitro o papel de outras DSI, imunoglobulinas intravenosas (IvIG), micofenolato de mofetil e tacrolimus. Testámos a atividade imunossupressora do tacrolimus e da ciclosporina no efetor de células natural killer (NK) e nas células T CD8+ e realizámos um microarranjo para analisar a diferença entre os dois fármacos para a diferenciação de neurónios. Por fim, a sobrevivência das células neuroprecursoras transplantadas humanas foi analisada em ratos tratados com tacrolimus ou ciclosporina e tratamentos anti-inflamatórios. Resultados: O IvIG e o micofenolato mofetil interferem com o desenvolvimento do NPC nos neurónios maduros, mas o tacrolimus não inibe o processo de maturação do NPC. As experiências de microarranjos demonstram diferenças significativas entre a expressão génica da ciclosporina e do tacrolimus durante a maturação do NPC em neurónios maduros. O tacrolimus, tal como a ciclosporina, é capaz de inibir a ativação das células T CD8+ contra os progenitores neurais, mas ambos são incapazes de bloquear a atividade das células NK. As células NK podem ser armas potencialmente prejudiciais para rejeitar NPC e neurónios maduros. Em ratos tratados com tratamentos imunossupressores (tacrolimus ou ciclosporina) e anti-inflamatórios, a sobrevivência das células dos neuroprecursores humanos enxertados é boa e a densidade microglial é baixa. Conclusão: Estes dados sugerem in vivo que tanto o tacrolimus como a ciclosporina, com efeito