Jornal do Fígado

Abstrato

O polimorfismo p53 do códon 72 modifica a resposta celular ao desafio inflamatório no fígado

Julia I-Ju Leu, Maureen E Murphy e Donna L George

A proteína p53 é um mediador crítico da resposta ao stress e coordenador de sinais no metabolismo celular e na exposição ambiental a agentes deletérios. Nas populações humanas, o gene p53 contém um polimorfismo de nucleótido único (SNP) comum que afeta o códon 72 que determina se uma prolina (P72) ou uma arginina (R72) está presente nesta posição de aminoácido do polipeptídeo. Estudos anteriores realizados utilizando populações humanas, modelos de ratinhos e análises de culturas celulares forneceram evidências de que esta diferença de aminoácidos pode alterar as atividades funcionais da p53 e, potencialmente, pode também afetar a apresentação clínica da doença. A apresentação clínica associada a muitas formas de doença hepática é variável, mas poucos dos fatores genéticos ou vias moleculares subjacentes responsáveis ​​foram identificados. O objetivo do presente estudo foi investigar se o polimorfismo do códon 72 do p53 influencia a resposta celular ao stress hepático. Um modelo de ratinho knock-in p53 humanizado (Hupki) foi utilizado para resolver este problema. Os ratinhos que expressam a variação normal P72 ou R72 de p53 receberam um desafio agudo, intermitente ou crónico, associado à exposição a lipopolissacárido, D-galactosamina ou a uma dieta rica em gordura. Os resultados revelam que os fígados dos ratinhos P72 e R72 apresentam diferenças assinaláveis ​​na resposta inflamatória e apoptótica a estas formas distintas de stress. Curiosamente, a influência deste polimorfismo na resposta ao stress depende do contexto, sendo que o P72 apresenta uma resposta aumentada às toxinas hepáticas (lipopolissacárido e D-galactosamina), mas o R72 apresenta uma resposta aumentada ao stress metabólico (dieta rica em gordura). Quando tomados em conjunto, estes dados apontam para o polimorfismo do códon 72 do p53 como um importante mediador molecular de eventos que contribuem para a inflamação hepática e para a homeostasia metabólica.