Jornal de Engenharia Química Avançada

Abstrato

O impacto das condições de cristalização, das construções proteicas e dos grupos espaciais no design de fármacos baseados na estrutura

Orly-Dym

A estrutura 3D das proteínas apo e das proteínas com inibidores fornece a base para estudos de design de fármacos baseados na estrutura e é também utilizada em procedimentos de acoplamento para a procura de fármacos mais potentes. Serão apresentados exemplos específicos para o desenho de fármacos da Acetil Colinesterase (AChE) e da Fosfotriesterase (PTE) utilizando cristalografia de raios X. A análise comparativa entre a abordagem computacional do design de fármacos de acoplamento e as estruturas cristalinas da AChE revelou que a posição dos ligantes dentro do desfiladeiro do sítio ativo da enzima é influenciada pelas condições de cristalização. As evidências espectroscópicas e os resultados de estabilidade térmica suportaram esta diferença no posicionamento do ligante. Estes resultados têm implicações para o design de fármacos baseados em estruturas usando procedimentos de acoplamento. Analisámos também dezanove estruturas cristalinas da apo e vários análogos de fosfonato (OP) ligados a poucas variantes de PTE altamente evoluídas. Para além de fornecerem informações sobre os modos de ligação dos OP ao sítio ativo das diferentes variantes de PTE, os dados revelam a importância dos marcadores utilizados para a expressão proteica, a ‘escolha das condições de cristalização apropriadas’, as construções proteicas e os grupos espaciais e as suas implicações para o design de fármacos baseado na estrutura.