Jornal de Bioequivalência e Biodisponibilidade

Abstrato

O efeito das modificações químicas da quitosana na permeabilidade intestinal e na biodisponibilidade oral do carbamoilfosfonato JS403

Reut Bitton-Dotan, Joerg Bohrisch, Christian Schmidt, Marina Tsuriel, RN Prasad Tulichala, Eli Breuer, Reuven Reich, Amnon Hoffman* e Joachim Storsberg

JS403, molécula de carbamoilfosfonato, é um candidato promissor a fármaco com atividade antimetastática. A polaridade e a solubilidade em água do JS403 evoluem da fração fosfonato que é ionizada em pH fisiológico. O JS403 é considerado uma molécula de classe III do BCS e exibe baixa biodisponibilidade oral absoluta de menos de 1%. O objetivo desta investigação é identificar compostos adequados de intensificadores de absorção à base de quitosana que, após coadministração oral com JS403, aumentariam sua biodisponibilidade. Para determinar as propriedades ótimas do derivado de quitosana (CD), 11 compostos relevantes foram sintetizados, cada um com atributo diferente, e seu impacto na permeabilidade intestinal do JS403 foi examinado in vitro usando o modelo de monocamada de CaCO ₂ . Em seguida, a biodisponibilidade oral do JS403 coadministrado com o CD selecionado foi examinada no modelo de rato em movimento livre. O estudo in vitro identificou dois principais trimetil CD, KC13, (85% de desacetilação, PM 20.000 g/mol e 66% de trimetilação) e um novo derivado de hidroxipropil quitosana KHC2 (trimetilação 71%) aumentou a permeabilidade do JS403 em 2 e 10 vezes, respectivamente. Resultados de permeabilidade semelhantes foram obtidos quando os mesmos derivados de quitosana foram coadministrados com atenolol, outro medicamento BSCIII. O mecanismo de absorção paracelular desses compostos BCS III foi verificado usando palmitoil carnitina como controle positivo. A investigação farmacocinética, após a coadministração por gavagem com KC13 ou KHC2, mostrou um aumento significativo na AUC oral do JS403 de 200%. Os dados de permeação in vitro correlacionaram-se com os resultados de biodisponibilidade oral. O aumento relativamente modesto (~2 vezes) dos derivados de quitosana in vivo é antecipado, pois seu efeito na integridade dos enterócitos e na junção estreita (TJ) precisa ser moderado. Isso é necessário porque seu impacto não invasivo e reversível é exigido em caso de tratamento múltiplo.