Bioquímica clínica e médica

Abstrato

Formação da Ponte Tetrasulfeto (TTSB): Uma Estrutura Intermédia Extraordinária na Arquitectura e Dinâmica da Molécula gp120 do VIH-1

Harry F. Crevecoeur

A Gp120, uma das moléculas que executa a entrada viral do VIH nas células CD4+, possui várias pontes de dissulfeto alostéricas. Neste estudo, explorámos a dinâmica destas potenciais pontes dissulfeto (dissulfeto) na configuração 3-D (baseada em cristalografia) e análises UNSW DBA de vários cristais de gp120. Os dados revelam a existência de uma ponte tetrassulfureto (tetrasulfureto) (TTSB) que, juntamente com uma ponte dissulfureto, mantém duas folhas beta perpendiculares (nomeadamente V3 e V4) aproximadas na arquitectura do gp120, permitindo ao mesmo tempo a transferência segura de energia entre o alostérico. As análises de múltiplos cristais de gp120 revelam que a existência do TTSB é mais um intermediário do que um marco constante, o que implica funções mais complexas do que apenas atributos estruturais. Este TTSB, que é observado em vários cristais de gp120, em várias estirpes e clados de HIV-1, é demonstrado por vários softwares de renderização e alguns são também detetados, reportados e caracterizados pelo mecanismo UNSW Dissulfide Bond Analysis (DBA). Esta ponte de tetrassulfeto liga a ligação alostérica Cys296-Cys331 a Cys385-Cys418, por vezes como CYS331:SG-CYS385:SG, e por vezes como CYS331:SG-CYS418:SG. Além disso, nos cristais 3TIH, 4LSR e 4R4N, observamos também um estado intermédio do TTSB onde apresenta uma formação triangular em que o átomo de enxofre CYS331:SG se liga simultaneamente ao CYS385:SG e ao CYS418:SG, o que representa um importante intermediário no a dinâmica funcional da molécula gp120. A presença desta extraordinária estrutura (TTSB) aponta para alguns insights intrigantes no design multifuncional e na mecânica, bem como para algumas fragilidades complexas da molécula gp120, expondo um novo alvo para a terapia antiviral.