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Abstrato

Indução bem-sucedida de células estaminais pluripotentes de um modelo de ratinho com doença de Fabry: rumo ao desenvolvimento de terapia genética lentiviral segura

Makoto Yoshimitsu, Koji Higuchi, Naomichi Arima, Jeffrey A Medin e Toshihiro Takenaka

As células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) são hoje reconhecidas como uma ferramenta valiosa para a reparação celular através do transplante autólogo. Estas células podem ser obtidas a partir de células somáticas através da indução dos fatores transcricionais Oct-3/4, Klf4 e Sox2. Neste estudo, estabelecemos com sucesso células iPS a partir dos fibroblastos da ponta da cauda de um ratinho knockout para a α-galactosidase A, um conhecido modelo de ratinho com doença de Fabry. Estas células Fabry-iPS exibiram um fenótipo de células estaminais embrionárias (ES), caracterizado pela expressão de SSEA-1, aumento da actividade da fosfatase alcalina, silenciamento do transgene retroviral e formação de corpo embrióide (EB). A inoculação subcutânea de células Fabry-iPS em ratinhos nus resultou na formação de teratoma. No dia 6, os EBs em meios de diferenciação apresentaram expressão génica específica da linhagem hematopoiética. Além disso, observámos contração espontânea das EBs cultivadas em células do estroma OP9 durante 5-7 dias. A RT-PCR demonstrou que vários genes marcadores cardíacos, como Nkx2.5, Gata4, Tnnt2 (troponina T cardíaca) e Mlc2a foram mais altamente expressos em culturas de diferenciação de células Fabry iPS do que em células alimentadoras de controlo. Para avaliar a sua potencial utilização para terapia genética, foi realizada a transdução lentiviral de células Fabry-iPS com o cDNA da α-galactosidase-A, o gene terapêutico para a doença de Fabry. Esta transdução resultou numa elevada atividade de α-galactosidase A intracelular e secretada. O perfil de expressão genética específica das células ES permaneceu inalterado pela transferência terapêutica lentiviral de genes durante mais de 30 dias após a transdução. Estas descobertas demonstram que as células Fabry-iPS são facilmente obtidas e passíveis de utilização em terapia genética.

Isenção de responsabilidade: Este resumo foi traduzido usando ferramentas de inteligência artificial e ainda não foi revisado ou verificado