Jornal de Carcinogênese e Mutagênese

Abstrato

Acertos somáticos nas doenças hepáticas policísticas

Wybrich R Cnossen e Joost PH Drenth

A doença hepática policística (PLD) abrange uma série de perturbações com o desenvolvimento de múltiplos quistos distribuídos por todo o fígado, de forma focal ou igual. Os quistos hepáticos são cavidades cheias de líquido revestidas por epitélio benigno. A PLD é o principal fenótipo da doença hepática policística isolada (PCLD) e da doença renal policística autossómica dominante (ADPKD). Os princípios moleculares da carcinogénese indicam que existe uma acumulação de múltiplas mutações (somáticas). Este conceito pressupõe que a presença de uma mutação germinativa (“primeira ocorrência”) numa doença hereditária requer uma “segunda ocorrência” a nível somático para que ocorra o desenvolvimento do quisto. O segundo golpe é o passo limitante da velocidade e resulta na inativação somática do alelo normal. Estudos identificaram ocorrências somáticas secundárias em tecidos de quistos hepáticos humanos em PCLD e DRPAD. A inativação de ambas as cópias no PLD é demonstrada através de mutações somáticas ou perda de heterozigotia (LOH). A frequência das mutações somáticas varia entre genes e distúrbios genómicos. Estudos genéticos detetaram LOH em 9% e mutações somáticas em 8-29% em quistos hepáticos derivados de ADPKD. Na PCLD, quase 80% dos quistos hepáticos de portadores de PRKCSH perderam completamente o gene PRKCSH. Existe uma importante heterogeneidade clínica entre os doentes com PLD. As diferenças na expressão fenotípica podem ser explicadas pela idade, sexo e ambiente, mas também genes modificadores ou eventos somáticos inativadores podem desempenhar papéis importantes. Esta revisão dará uma visão geral dos dados obtidos a partir de estudos genéticos em tecidos de quistos hepáticos de doentes com PCLD e ADPKD em relação às manifestações clínicas.