Revista de Farmacologia Clínica e Experimental

Abstrato

O fusidato de sódio inibe a rCYP3A4 in vitro - um possível mecanismo que define a interação com as estatinas

Daniel Guidone, Robel Getachew, Narin Osman, Michael Ward, Vincent Chan, Peter J Little*

O fusidato de sódio (ácido fusídico) é um agente antimicrobiano utilizado para tratar infeções por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina. Vários relatos de casos descreveram interações medicamentosas entre o fusidato de sódio e as estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, levando à miotoxicidade das estatinas, incluindo miotoxicidade fatal. O mecanismo desta interação é desconhecido. Investigámos os efeitos do fusidato de sódio no CYP3A4 recombinante in vitro e verificámos que é um inibidor desta enzima dependente do tempo em concentrações que provavelmente serão atingidas com regimes de dosagem clínica. Este achado pode ajudar a explicar o mecanismo da aparente interação estatina-fusidato. Introdução O fusidato de sódio (ácido fusídico) é um antibiótico natural derivado do fungo Fusidium coccineum. Possui um espectro antimicrobiano estreito, exibindo atividade particular contra Staphylococcus aureus [1]. O fusidato de sódio exibe a sua ação principalmente bacteriostática pela inibição do fator de alongamento G a nível ribossómico bacteriano, que por sua vez inibe a síntese proteica [2]. Uma vez que este modo de ação não está relacionado com o dos beta-lactâmicos, o fusidato de sódio mantém atividade contra o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) [3]. O aumento das taxas de infeção por MRSA levou a um interesse renovado e à utilização de fusidato de sódio [4]. As doenças cardiovasculares são a principal causa de incapacidade e morte no mundo [5]. Os inibidores da hidroximetil glutaril coenzima A redutase (estatinas) são terapêuticas estabelecidas na prevenção primária e secundária das doenças cardiovasculares [6,7]. Consequentemente, o uso de estatinas aumentou em todo o mundo nas últimas duas décadas, por exemplo, o uso de estatinas (medido em doses diárias definidas por 1000 habitantes por dia) aumentou na Europa em 35 por cento anualmente durante o período de 1997 a 2003 [8]. A utilização na Austrália foi ainda maior durante este período [9]. As estatinas são geralmente bem toleradas, embora alguma toxicidade esteja associada à sua utilização. Os efeitos adversos significativos dependentes da concentração com consequências potencialmente letais incluem toxicidade muscular (como rabdomiólise) e hepatotoxicidade [10,11]. Uma vez que estes efeitos adversos são dependentes da concentração, podem ser potenciados por interações medicamentosas que levam a uma diminuição da depuração das estatinas. O citocromo P450 3A4 (CYP3A4) é uma enzima importante na eliminação de numerosas estatinas, incluindo a atorvastatina e a sinvastatina, e sabe-se que a inibição desta enzima aumenta a probabilidade e a importância da toxicidade das estatinas [11]. O fusidato de sódio e as estatinas podem ser co-prescritos para condições concomitantes que ocorrem habitualmente. Um exemplo é a infeção do pé diabético. O MRSA é um agente patogénico importante na infeção do pé diabético e piora o resultado desta infeção, em comparação com as infeções por bactérias sensíveis à meticilina.