Jornal do Fígado

Abstrato

A deficiência de Smad3 contraria a apoptose dos hepatócitos e a fibrogénese portal induzida pela ligadura do ducto biliar

Misako Sato, Kathleen C Flanders, Tsutomu Matsubara, Yasuteru Muragaki, Shizuya Saika e Akira Ooshima

Objectivos: O Factor de Crescimento Transformante (TGF)-β é supostamente regulado positivamente e desempenha um papel crítico na fibrogénese hepática. O nosso objetivo é estudar o papel do Smad3, um fator chave de transcrição a jusante dos recetores TGF-β, via de sinalização na patogénese da lesão hepática colestática induzida pela ligadura do ducto biliar (BDL).

Materiais e métodos: Utilizámos ratinhos sem Smad3 (Smad3ex8/ex8) e os seus irmãos de ninhada de tipo selvagem para modelar a fibrose hepática utilizando BDL. A biologia subjacente foi investigada através de exame histopatológico e culturas primárias de hepatócitos e células epiteliais biliares.

Resultados: Aqui descobrimos que os ratinhos sem Smad3 estão protegidos contra a lesão hepática colestática induzida por BDL, como evidenciado pela ausência de apoptose dos hepatócitos e de respostas fibroproliferativas portais, incluindo a deposição excessiva de colagénio e a proliferação de miofibroblastos periductais. Os ratinhos nulos Smad3 também demonstraram reverter a regulação positiva do TGF-β1 hepático após BDL. O estudo in vitro demonstra que a expressão de TGF-β1 em hepatócitos primários e células epiteliais biliares intra-hepáticas é amplificada pelo próprio TGF-β1 através de um ciclo de feedback positivo dependente de Smad3. A cultura de hepatócitos primários confirma que o Smad3 é indispensável para a apoptose induzida pelo TGF-β1.

Conclusões: Os dados demonstram que o Smad3 desempenha papéis principais na patogénese da lesão hepática colestática induzida por BDL e sugerem que a intervenção nesta via pode fornecer uma nova abordagem terapêutica no tratamento da fibrose hepática.