Jornal de Carcinogênese e Mutagênese

Abstrato

Papéis do c-FLIP na apoptose, necroptose e autofagia

Ahmad R. Safa

A proteína inibidora celular FLICE (FADD-like IL-1β converter enzyme) (c-FLIP) é uma importante proteína antiapoptótica e um importante fator de resistência a citocinas e quimioterapia que suprime a apoptose induzida por citocinas e quimioterapia. O c-FLIP é expresso como variantes de splicing longo (c-FLIPL), curto (c-FLIPS) e c-FLIPR em células humanas. O c-FLIP liga-se ao FADD e/ou à caspase-8 ou -10 e ao receptor TRAIL 5 (DR5). Esta interação, por sua vez, impede a formação do Complexo de Sinalização Indutora de Morte (DISC) e a subsequente ativação da cascata de caspases. Sabe-se também que o c-FLIPL e o c-FLIPS têm papéis multifuncionais em várias vias de sinalização, bem como ativam e/ou regulam positivamente várias proteínas de sinalização citoprotetoras e pró-sobrevivência, incluindo Akt, ERK e NF-κB. Para além do seu papel na apoptose, o c-FLIP está envolvido na necroptose programada (necrose) e na autofagia. A necroptose é regulada pelo Ripoptosome, que é um complexo de plataforma de sinalização de morte celular intracelular. O Ripoptossoma contém isoformas proteína-1 que interage com o receptor / Proteína-3 que interage com o receptor (RIP1), caspase-8, caspase-10, FADD e c-FLIP envolvidas na alteração da morte celular apoptótica e necroptótica. O c-FLIP regula o Ripoptossomo; para além do seu papel na apoptose, está também envolvido na necrose. O c-FLIPL atenua a autofagia por ação direta na maquinaria da autofagia, competindo com a ligação do Atg3 ao LC3, diminuindo assim o processamento do LC3 e inibindo a formação do autofagossoma. A regulação positiva de c-FLIP foi encontrada em vários tipos de tumores, e o seu silenciamento demonstrou restaurar a apoptose desencadeada por citocinas e vários agentes quimioterápicos. Portanto, o c-FLIP é um alvo importante para a terapia do cancro. Esta revisão centra-se (1) no papel antiapoptótico das variantes de splicing c-FLIP na prevenção da apoptose e na indução de resistência a citocinas e medicamentos quimioterapêuticos, bem como nos seus papéis na necrose e autofagia, e (2) na modulação da expressão do c-FLIP como meio de aumentar a apoptose e modular a necrose e a autofagia nas células cancerígenas.