Jornal de Carcinogênese e Mutagênese

Abstrato

Modelo Farmacóforo Derivado de Chemoprint de Receptor para o Desenvolvimento de Inibidores CAIX

Prakash Amresh, Kundan Kumar, Asimul Islam, Md. Imtaiyaz Hassan e Faizan Ahmad

Enquadramento: A anidrase carbónica IX (CAIX) é um alvo atrativo para a terapia anticancerígena porque está seletivamente sobre-expressa nas células tumorais. Vários inibidores dos CA (sulfonamidas/sulfaumatos e cumarinas) são relatados como agentes anticancerígenos promissores, mostrando uma afinidade e seletividade apreciáveis. Novos andaimes químicos com propriedades farmacológicas melhoradas são essenciais para o desenvolvimento de inibidores CAIX seguros e potentes. Materiais e métodos: A estrutura cristalina do CAIX com os seus inibidores revelou resíduos críticos do CAIX que interagem com o(s) inibidor(es). Esta informação foi usada para projetar um modelo de farmacóforo baseado em quimioimpressão de recetores. Foram realizados ensaios farmacocinéticos in silico para novos resultados com as ferramentas ADMET e TOPKAT do Discovery Studio 3.5. Resultados: O modelo farmacóforo é constituído por um dador de ligações de hidrogénio, três aceitadores de ligações de hidrogénio e duas porções hidrofóbicas que são definidas como característica essencial para os inibidores de CAIX. A triagem virtual das bases de dados químicas do ZINC leva à identificação de 1.242 ocorrências, com um score de ajuste do farmacóforo ≥ 0,95. Estes hits foram posteriormente submetidos a análise de acoplamento molecular, mas estão limitados a apenas 321. Conclusão: Com base nos valores de pontuação de consenso, interações críticas com resíduos do sítio ativo e valores de atividade previstos, cinco compostos (ZINC03363328, ZINC08828920, ZINC12941947, ZINC03622539 e ZINC16650541) são propostos como possível líder para o inibidor de CAIX. O presente estudo sugere que um ajuste conceptual destes resultados pode levar a um desenho racional de um novo e potente inibidor da CAIX.