Revista de Farmacologia Clínica e Experimental

Abstrato

PROTIMOSINA ALFA PROTEGE CONTRA LESÃO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO CARDÍACA VIA ATIVAÇÃO DE TLR4 E DOWNREGULATION DE GRK2

Daniela Liccardo, Federica Marzano, Nazareno Paolocci, Giuseppe Rengo, Alessandro Cannavo

Enquadramento: O receptor acoplado à proteína G (GPCR) quinase 2 (GRK2) é regulado positivamente no miocárdio isquémico, sendo responsável pela dessensibilização/regulação negativa do receptor β -adrenérgico do miócito ( β AR), apoptose e metabolismo perturbado. O receptor toll-like 4 (TLR4) induz a inibição da GRK2 nos leucócitos e nos macrófagos, enquanto a protimosina alfa (PTα) é uma proteína pró-sobrevivência nos cardiomiócitos que, na retina e nas células neuronais, é um padrão molecular associado a danos (DAMPs) capaz de ligar o TLR4. Aqui, testámos se os efeitos benéficos dependentes de PTα nos cardiomiócitos implicam a ativação de TLR4 e a regulação negativa de GRK2. Métodos: Foram utilizados miócitos ventriculares neonatais de ratos (VMNRs) submetidos a isquemia simulada (SI) ou SI/reperfusão (SI/R). Resultados: Verificámos que os níveis de proteína GRK2 caíram a pique após SI, regressando aos níveis basais em cardiomiócitos lesionados reperfundidos. estimulação crónica do receptor adrenérgico. Nos NRVMs desafiados por I/R, observámos um aumento da translocação mitocondrial de GRK2, que foi inibida pelo tratamento com PTα. O PTα reduziu acentuadamente a taxa de apoptose dos cardiomiócitos, aumentou a sobrevivência celular e melhorou a função mitocondrial. Coroamos estasdescobertas in vitro com estudos in vivo , administrando PTα por via intramiocárdica a ratinhos WT C57Bl6 submetidos a 30 min de isquemia seguida de 24 horas de reperfusão. Os ratinhos I/R de controlo (tratados com veículo) exibiram taxas de GRK2 e apoptóticas marcadamente elevadas, efeitos ostensivamente atenuados nos ratinhos I/R tratados com PTα. Conclusões: O eixo PTα/TLR4 é uma nova estratégia para bloquear a GRK2 e prevenir danos nos cardiomiócitos após isquemia. Assim, os presentes achados oferecem novos caminhos para compensar a perda crónica de miócitos pós-isquémicos, que continua a ser um marco clínico não alcançado clinicamente relevante.