Farmacologia Cardiovascular: Acesso Aberto

Abstrato

Inibição Farmacológica da Fosholipase A2: Resultados de Ensaios Clínicos de Fase 3 com Darapladib e Varespladib em Doentes com Doença Cardiovascular

Nicola Ferri, Chiara Ricci e Alberto Corsini

A hidrólise da ligação éster dos glicerofosfolípidos é catalisada pela família de enzimas Fosfolipase A2 (PLA2), que leva à libertação de ácidos gordos livres e lisofosfolípidos, incluindo o ácido araquidónico, o precursor dos eicosanóides e das cascatas inflamatórias. A massa e a atividade enzimática da PLA2 foram positivamente correlacionadas com a incidência de doenças cardiovasculares em estudos epidemiológicos e genéticos. Em particular, várias evidências experimentais demonstraram que as PLA2, identificadas na placa aterosclerótica, estão diretamente envolvidas na resposta inflamatória pró-aterogénica. A partir destas evidências, a PLA2 tornou-se um potencial alvo farmacológico de considerável interesse e foram desenvolvidos dois inibidores diferentes da PLA2: o varespladib, um inibidor reversível da sPLA2, e o darapladib, um inibidor selectivo da Lp-PLA2. Ambas estas duas pequenas moléculas foram testadas em modelos animais, onde demonstraram propriedades antiateroscleróticas, e em ensaios clínicos de fase 2, onde demonstraram efeitos positivos na composição da placa aterosclerótica. Infelizmente, os três ensaios de fase 3 seguintes, recentemente publicados, não demonstraram qualquer ação protetora adicional dos inibidores da PLA2, nem na coadministração com estatinas e medicamentos antiplaquetários, nem na revascularização coronária. No primeiro, o estudo VISTA-16, o varespladibe foi administrado a doentes com síndrome coronária aguda; no segundo e terceiro, os estudos Stability e SOLID-TIMI 52, o darapladib foi administrado a doentes com doença coronária estável e síndrome coronária aguda, respetivamente . O presente artigo centra-se nas propriedades enzimáticas e no envolvimento da sPLA2 e da Lp-PLA2 na aterogénese, com especial atenção aos resultados de estudos experimentais e clínicos com varespladib e darapladib.