Jornal de Bioequivalência e Biodisponibilidade

Abstrato

Farmacocinética, Farmacodinâmica e Segurança da Desvenlafaxina, um Inibidor da Recaptação de Serotonina-Norepinefrina

Alice Nichols I, Jessica Behrle A, Virginia Parks, Lyette Richards S, Stephanie McGrory B, Joel Posener, Alain Patat e Jeffrey Paul

Histórico do estudo: Avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica da desvenlafaxina (administrada como succinato de desvenlafaxina) em 3 estudos com voluntários saudáveis.

Métodos: O estudo 1, um estudo randomizado, aberto, de proporcionalidade de dose, cruzado, avaliou a farmacocinética e a segurança de doses únicas de desvenlafaxina 100, 300 e 600 mg (N=24). O estudo 2, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo sequencial, de dose única ascendente, avaliou a farmacocinética, a farmacodinâmica e a segurança da desvenlafaxina 150–900 mg e da venlafaxina de liberação prolongada 150 mg (N=79). O estudo 3, um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de grupo sequencial, de dose múltipla ascendente, avaliou a farmacocinética, a farmacodinâmica e a segurança da desvenlafaxina 300, 450 e 600 mg (N=36). Em todos os estudos, a segurança foi monitorada por meio de eventos adversos, exames físicos, eletrocardiogramas, testes laboratoriais e sinais vitais. No estudo 2, uma análise espectral diurna de dados de eletroencefalograma foi conduzida; nos estudos 2 e 3, a cognição foi avaliada usando testes de vigilância e desempenho psicomotor.

Resultados: Após administração de dose única e múltipla, a Cmax e a AUC da desvenlafaxina aumentaram de forma linear e proporcional à dose em doses de 100–900 mg. As concentrações plasmáticas em estado estacionário foram atingidas em 4–5 dias, e a farmacocinética de doses múltiplas foi adequadamente prevista a partir da farmacocinética de dose única. A dose única máxima tolerada foi de 750 mg; vômito foi o evento adverso limitante da dose. Para doses múltiplas, a dose máxima tolerada foi de 450 mg/d; hipotensão ortostática foi limitante da dose. Eventos adversos em doses abaixo das doses máximas toleradas foram geralmente leves e transitórios. As energias beta absolutas aumentaram significativamente em todas as derivações do eletroencefalograma com doses ≥ 450 mg, particularmente nos lobos temporais frontais. Doses únicas ou múltiplas de desvenlafaxina não alteraram a função psicomotora ou a memória.

Conclusão: Doses máximas toleradas para desvenlafaxina (750 mg, dose única; 450 mg, doses múltiplas) estavam bem acima da dose terapêutica recomendada de 50 mg/d para transtorno depressivo maior. A desvenlafaxina exibiu farmacocinética aproximadamente linear e proporcional à dose em toda a ampla faixa de doses estudadas e não foi associada a alterações significativas na função psicomotora ou na memória.