Biologia Unicelular

Abstrato

A remodelação da cromatina dependente de p300 regula múltiplas funções hepáticas

Leila Valanejad e Nikolai Timchenko

O fígado é um dos maiores tecidos que desempenha uma variedade de funções complexas que dão suporte à homeostase do corpo, incluindo desintoxicação e fornecimento de moléculas essenciais ao sangue. A desorganização das funções do fígado é uma das principais características de várias doenças graves, incluindo câncer de fígado e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Entender os mecanismos que controlam as funções do fígado saudável é altamente importante para o desenvolvimento de abordagens para tratamentos de doenças hepáticas. Embora o papel da remodelação da cromatina na biologia do fígado tenha sido documentado por muitos relatórios, os mecanismos precisos dessa regulação não são bem compreendidos. Recentemente, determinamos esses mecanismos usando camundongos transgênicos que expressam uma molécula p300 negativa dominante, camundongos dnp300. Este modelo animal é uma excelente ferramenta para o exame do papel do p300, uma vez que as atividades do p300 endógeno são inibidas nesses camundongos. Um exame das mudanças globais na expressão de genes em fígados de camundongos dnp300 revelou que o p300 regula múltiplas vias. Essas vias incluem remodelação da cromatina, danos ao DNA, fígado gorduroso, oncogenes, apoptose, ciclo celular e tradução. Uma das principais vias específicas da regulação dependente de p300 das funções hepáticas é a cooperação de p300 com proteínas da família C/EBP. Nossos estudos de longo prazo de complexos C/EBPα-p300 em processos biológicos do fígado incluíram investigações em camundongos selvagens e em modelos animais geneticamente modificados com quantidades elevadas ou reduzidas de complexos C/EBPα-p300. O exame desses modelos animais elucidou mecanismos pelos quais os complexos C/EBPα-p300 estão envolvidos no desenvolvimento de NAFLD e na regulação da proliferação/regeneração hepática e lesão hepática. Esta revisão resume o conhecimento obtido nesses modelos animais geneticamente modificados com estrutura de cromatina alterada.