Farmacologia Cardiovascular: Acesso Aberto

Abstrato

Novos insights sobre o mecanismo terapêutico molecular da ação das estatinas na insuficiência cardíaca: utilização da análise do transcriptoma de alto rendimento

Wada A*, Matsumoto T, Takayama T, Suzaki M, Taniguchi A, Hara M, Fujii M e Isono T

Justificação e objetivo: A etiologia da insuficiência cardíaca (IC) é multifatorial e uma variedade de mediadores estão envolvidos na sua progressão. Assim, a elucidação da complexidade do transcriptoma e a compreensão das funções dos genes diferencialmente expressos, juntamente com os mecanismos moleculares terapêuticos subjacentes ao desenvolvimento da IC, são um foco importante da investigação sobre a IC. Uma meta-análise recente demonstrou que a terapêutica com estatinas reduziu o risco de hospitalização e de morte por IC.

Métodos e resultados: Primeiramente realizámos análise global do transcriptoma cardíaco num modelo canino de IC induzida por taquicardia utilizando sequenciadores de genoma de nova geração; em segundo lugar, avaliámos os efeitos de uma estatina, a pitavastatina (0,3 mg/kg, n=6), na função cardíaca e nas expressões génicas na IC. Um total de 426 genes foram expressos diferencialmente, 401 dos quais foram regulados positivamente na insuficiência cardíaca em comparação com os normais. Identificámos as dez vias mais alteradas que incluíam o recetor da angiopoietina Tie 2, o recetor das células T e as vias de sinalização CXCR4. Apesar da ausência de diferenças no encurtamento fracional, a pitavastatina reduziu significativamente as elevações da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e encurtou o prolongamento da tau. Além disso, a pitavastatina suprimiu a regulação positiva da expressão de genes como o mRNA de SRC, SHC1, VAV1, ELK1 e FLNA. Não só o colagénio tipo I e III, mas também o mRNA do VI envolvido na manutenção da integridade estrutural, foram diminuídos em comparação com o veículo. Estes resultados indicam que a estatina pode melhorar as propriedades diastólicas que afetam a proliferação celular, a inflamação, o stress oxidativo, o metabolismo energético e a remodelação da matriz extracelular.

Conclusão: A análise do transcriptoma de alto rendimento pode fornecer novos insights sobre os mecanismos celulares subjacentes à IC e ao uso terapêutico das estatinas para o tratamento da IC.