Farmacologia Cardiovascular: Acesso Aberto

Abstrato

Inibição da NADPH oxidase na insuficiência cardíaca, função vascular melhorada associada a alterações na expressão de novos genes revelada pela análise do transcriptoma

Atsuyuki Wada*, Matsumoto T, Takayama T, Taniguchi A, Hara M, Fujii M, Tsutamoto T, Horie M e Isono T

O vasorrelaxamento dependente do endotélio vascular é diminuído e reduzido o fluxo sanguíneo do músculo esquelético e correlaciona-se com a gravidade dos sintomas na insuficiência cardíaca (IC) como resultado da elevação significativa da produção de ânion superóxido (O2-). Existem várias fontes de produção de (O2-) no interior dos vasos, mas a NADPH oxidase está presente nas células do músculo liso vascular e nas células endoteliais. Assim sendo, o stress oxidativo pode atenuar a função endotelial e a inibição desta ação pode tornar-se uma das estratégias para o tratamento da IC. Anteriormente, investigámos a análise do transcriptoma global em cães com IC induzida por taquicardia e selecionámos quatro genes centrais, SOCS3, GADD45A, CDKN1A e DUSP5, que estavam associados aos genes relacionados com a via p53 e aos genes relacionados com a interleucina inflamatória que aumentavam a expressão na IC. Examinámos os efeitos terapêuticos da apocinina (0,3 mg/kg/dia) que suprimiu a geração de (O2-) na função endotelial vascular e nas expressões génicas na artéria femoral. A apocinina aumentou significativamente a % das respostas do fluxo sanguíneo femoral pela acetilcolina (HF 196,4 ± 24,7% vs. apocinina 342,2 ± 35,4%, P<0,05), suprimiu a produção de O2 (HF 17,9 ± 1,9 LU/mg/min vs. apocinina 12,89 ± 1,6 RLU/ mg/min, P<0,05) e atividade da NADPH oxidase (HF 124,9 ± 20,4 URL/ mg/min vs. apocinina 63,9 ± 14,7 URL/mg/min P<0,05) na IC. O agente diminuiu os níveis de expressão dos mRNA SOCS3, GADD45A, CDKN1A e DUSP5. A supressão do stress oxidativo melhorou a disfunção endotelial na IC através de vias intimamente ligadas aos ciclos celulares, proliferação, apoptose e inflamação. Podemos concluir que a inibição específica da NADPH oxidase se tornará um dos alvos terapêuticos promissores no tratamento da IC mediada por novos mecanismos moleculares vasculares.