Bioquímica e Bioquímica Analítica

Abstrato

Modulação das ações da doxorrubicina em células de carcinoma hepatocelular pelo fator de crescimento semelhante à insulina-I

Maria Grazia Refolo, Rosalba D'Alessandro, Catia Lippolis, Nicola Carella, Caterina Messa, Aldo Cavallini e Brian Irving Carr

O carcinoma hepatocelular (CHC) é tipicamente avançado na apresentação e a doxorrubicina é o agente quimioterápico mais frequentemente utilizado na quimioembolização. O microambiente tumoral contém muitos tipos de células, incluindo plaquetas, bem como citocinas e fatores de crescimento, potencialmente capazes de modular as ações da doxorrubicina. A sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF1) e do seu recetor (IGF1-R) é importante na proliferação celular e na prevenção da apoptose e na aquisição de resistência à quimioterapia. O IGF1 está presente nas plaquetas, que demonstraram alterar as ações da doxorrubicina nas células de CHC. Os efeitos no crescimento e na motilidade após o pré-tratamento com IGF1 em células de CHC tratadas com doxorrubicina foram assim examinados, bem como as vias a jusante das quinases IGF1-R, PI3 / Akt e MAPK. Verificámos que o IGF1 antagonizou a diminuição do crescimento e da motilidade celular mediada pela doxorrubicina, bem como a diminuição mediada pela doxorrubicina dos níveis das proteínas associadas à proliferação fosfo-IGF1-R, fosfo-ERK, fosfo-p38 e fosfo-STAT3. A indução simultânea da via PI3K/Akt, mediada pelo recetor IGF1, regulou o aumento dos níveis de Bcl-2, BclxL e survivina através da ativação da Akt. Além disso, a sinalização PI3K/Akt modulou vários alvos a jusante, incluindo os níveis de fosforilação de 4EB-P1, p70S6K e GSK-3β. A sinalização regulada positivamente do IGF1 antagonizou as alterações mediadas pela doxorrubicina, proliferação celular, motilidade e apoptose, contribuindo assim para a resistência aos fármacos. Portanto, o IGF1-R pode ser um alvo promissor para a gestão do CHC.