Farmacologia Cardiovascular: Acesso Aberto

Abstrato

As partículas de LDL modificadas ativam a inflamação e o stress do RE em macrófagos derivados de monócitos

Chegodaev ES

Objectivo : A acumulação de colesterol nas células arteriais desencadeia a aterogénese a nível celular. O objetivo deste trabalho foi identificar os genes responsáveis ​​pela acumulação de colesterol provocada pelo LDL modificado. 

Métodos : Os monócitos foram isolados do sangue de indivíduos saudáveis ​​e posteriormente diferenciados em macrófagos. A acumulação de colesterol intracelular foi induzida pela incubação de células cultivadas com LDL nativa e modificada: oxidada, dessialilada e acetilada. O RNA total foi sequenciado utilizando o Illumina HiSeq 3000. O papel dos genes identificados pela plataforma Genexplain na acumulação de colesterol foi avaliado por siRNA. 

Resultados : O LDL modificado provocou um aumento significativo de 1,5 a 3 vezes no nível de colesterol intracelular em comparação com o LDL nativo. O tratamento de macrófagos com LDL modificado resultou na regulação positiva de genes envolvidos na inflamação e nas respostas imunitárias, sem afetar a atividade de genes conhecidos que regulam o metabolismo do colesterol. A análise integrada da via promotora foi realizada para identificar os reguladores mestres não só associados, mas também responsáveis ​​pela acumulação de colesterol. Identificámos que a via de sinalização PERK/eIF2 α /CHOP induzida pelo stress do RE é altamente responsável pela acumulação de colesterol intracelular. Além disso, o knockdown do gene PERK em macrófagos humanos cancelou totalmente a acumulação de colesterol sob o tratamento com LDL modificado. 

Conclusões : Assumimos que a inflamação induzida pelo stress do RE poderia desempenhar um papel crítico na formação de células espumosas.

Este trabalho foi apoiado pela Russian Science Foundation (Grant No. 19-15-00010).