Jornal de Bioequivalência e Biodisponibilidade

Abstrato

Elaboração baseada em modelos de uma estratégia de amostragem limitada na avaliação de bioequivalência de dabigatrana altamente variável

Cassandre Legault e Jun Li*

Contexto: A avaliação de bioequivalência (BE) de formulações genéricas (Teste) e de marca (Referência) de medicamentos com relações exposição-resposta íngremes exibindo alta variabilidade farmacocinética (PK) como a dabigatrana representa um desafio caro para as empresas farmacêuticas. Apoiado pela abordagem farmacocinética populacional (pop-PK), o presente artigo investiga o potencial de modelagem para avaliar BE usando um número reduzido de amostras de sangue.

Métodos: Modelos de PK pop para as formulações de referência e teste foram desenvolvidos retrospectivamente usando técnicas de modelagem padrão para um estudo de BE de dabigatrana. Cenários de amostragem reduzida foram selecionados e os modelos de PK pop desenvolvidos foram reajustados em cada conjunto de dados para as respectivas formulações. Esses modelos foram simulados para gerar perfis de PK virtuais a serem testados com os critérios de BE padrão, a fim de identificar os cenários que mantêm as conclusões originais de BE com o mínimo de amostras necessárias.

Resultados: Os dados originais do estudo BE foram melhor descritos como um modelo pop-PK apresentando dois compartimentos com eliminação e absorção de primeira ordem, bem como um tempo de atraso de absorção. O sexo foi identificado como uma covariável significativa com impacto na biodisponibilidade. Usando um procedimento de seleção de amostragem racional sob a estrutura de modelagem e simulação, os resultados provaram que o veredito BE poderia ser mantido com apenas cinco das 20 amostras de sangue originais usando os padrões e critérios regulatórios atuais do BE.

Conclusão: Concluímos que a avaliação de BE baseada no modelo pop-PK pode ser uma ferramenta eficiente para auxiliar na avaliação de BE da dabigatrana, reduzindo significativamente o número de amostras necessárias e, consequentemente, diminuindo os custos do estudo e aumentando os benefícios para os participantes inscritos.