Jornal de Bioequivalência e Biodisponibilidade

Abstrato

Estudos de metabolismo da desvenlafaxina

William DeMaio, Cecelia P. Kane, Alice I. Nichols e Ronald Jordan

Histórico: Esta série de experimentos foi conduzida para descrever o perfil metabólico do inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina desvenlafaxina (administrado como succinato de desvenlafaxina) usando modelos animais e humanos. Métodos: Experimentos in vivo e in vitro foram conduzidos com humanos e espécies pré-clínicas (camundongos CD-1, ratos Sprague Dawley e cães beagle). Doses orais únicas de [14C]-desvenlafaxina foram administradas a cada espécie pré-clínica para análises da concentração de desvenlafaxina no plasma, urina e fezes. Os ratos também foram submetidos à autorradiografia de corpo inteiro e amostragem quantitativa de tecido. As principais isoformas de UDP-glucuronosiltransferase (UGT) envolvidas na formação de desvenlafaxina-O-glucuronídeo também foram avaliadas. Experimentos humanos in vivo foram conduzidos com voluntários saudáveis ​​que receberam desvenlafaxina 100, 300 ou 600 mg, seguidos por 72 horas de amostragem de plasma. Experimentos in vitro foram conduzidos com microssomos de fígado humano e animal e hepatócitos humanos para determinar o efeito da desvenlafaxina na atividade da enzima citocromo P450 (CYP). As concentrações de desvenlafaxina foram medidas usando métodos de cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia líquida/espectrometria de massa. Resultados: As principais vias metabólicas para a desvenlafaxina incluíram glicuronidação, oxidação e N-desmetilação. Em humanos, a desvenlafaxina foi a espécie predominante relacionada ao fármaco no plasma e na urina. No entanto, em camundongos, ratos e cães, a desvenlafaxina-O-glicuronídeo foi a mais comumente detectada no plasma e na urina. A urina foi a principal via de excreção da desvenlafaxina em todas as espécies. Múltiplos UGTs foram capazes de metabolizar a desvenlafaxina. O metabolismo oxidativo via CYP3A4 foi um contribuinte menor para o metabolismo da desvenlafaxina; no entanto, a desvenlafaxina não induziu ou inibiu a atividade do CYP3A4. A desvenlafaxina não agiu como um inibidor significativo baseado em mecanismo das isoenzimas CYP avaliadas. Conclusão: Essas descobertas apoiam outros resultados de estudo sugerindo que a desvenlafaxina tem um perfil metabólico simples. É improvável que a desvenlafaxina contribua para interações medicamentosas mediadas por CYP clinicamente significativas. O perfil metabólico relativamente simples da desvenlafaxina pode levar a benefícios clínicos em pacientes em tratamento para transtorno depressivo maior.