Jornal de pesquisa e terapia com células-tronco

Abstrato

Mecanismos de ação das células brilhantes de aldeído desidrogenase humana na terapêutica de doenças cardiovasculares: análise de expressão de fatores angiogénicos e isozimas de aldeído desidrogenase

Hannah Storrie White, Liisa Smith, Tracy Gentry e Andrew E. Balber

As populações de células estaminais humanas que expressam uma elevada atividade de aldeído desidrogenase [células ALDHbr] têm atividade angiogénica em modelos pré-clínicos e têm sido utilizadas com segurança para tratar doentes em ensaios clínicos iniciais. As células ALDHbr da medula óssea estão a ser desenvolvidas para uso terapêutico em doenças cardiovasculares isquémicas. Os mecanismos pelos quais as células ALDHbr reparam o tecido isquémico são desconhecidos, mas os dados disponíveis sugerem que estão envolvidos factores angiogénicos libertados pelas células ALDHbr. Foram realizados estudos de expressão genética e verificou-se que as células ALDHbr da medula óssea expressam 69 dos 84 fatores angiogénicos testados. Os 25 genes mais altamente expressos incluíam citocinas e fatores de crescimento solúveis, recetores de citocinas, proteínas da matriz extracelular e recetores de sinalização célula-célula. As células ALDHdim da medula óssea que não expressam níveis elevados de ALDH e que não apresentam atividade angiogénica em modelos pré-clínicos expressaram um grupo diferente de genes. Os transcritos CD105 e Ephrin B4 foram expressos cerca de 65 vezes mais nas células ALDHbr do que nas células ALDHdim, tendo a expressão destas proteínas sido demonstrada nas células ALDHbr por citometria de fluxo. A análise de expressão sondando todas as 19 isozimas ALDH e a imunofluorescência demonstraram que a ALDH1A1, uma enzima que pode gerar ácidos retinóicos a partir de retinaldeído, era a isozima ALDH mais altamente expressa nas células ALDHbr em comparação com as células ALDHdim. Estudos Transwell demonstraram que as células ALDHbr responderam a condições hipóxicas e a fatores libertados pelas células da veia endotelial humana (HUVEC) com alterações na expressão de fatores angiogénicos específicos. Os fatores solúveis libertados das células ALDHbr em culturas transwell em condições de hipoxia estabilizaram os túbulos endoteliais formados pelas HUVEC. Os resultados são consistentes com a hipótese de que as células ALDHbr da medula óssea humana podem promover a angiogénese em tecidos isquémicos de doentes com doença cardiovascular por vários mecanismos, incluindo a libertação de mediadores solúveis.