Jornal de Carcinogênese e Mutagênese

Abstrato

A indução de apoptose em células cancerígenas pancreáticas por CDDO-Me envolve a repressão da telomerase através de vias epigenéticas

Dorrah Deeb, Chris Brigolin, Xiaohua Gao, Yongbo Liu, Kirit R. Pindolia e Subhash C. Gautam

A reativação da telomerase nos cancros fornece um alvo atrativo para o desenvolvimento de novos agentes para destruir seletivamente as células tumorais. O metil-2-ciano-3,12-dioxooleano-1,9(11)-dien-28-oato (CDDO-Me), um triterpenóide oleanano sintético, inibiu e induziu apoptose em células cancerígenas pancreáticas em concentrações muito baixas. Os efeitos antiproliferativos e indutores de apoptose do CDDO-Me foram associados à inibição do mRNA da transcriptase reversa da telomerase humana (hTERT), da proteína hTERT e à redução da atividade da telomerase hTERT. O CDDO-Me inibiu múltiplos fatores de transcrição que regulam a expressão de hTERT positivamente (Sp1, c-Myc e NF-κB) e negativamente (CTCF, E2F-1 e MAD1). O CDDO-Me inibiu os níveis proteicos das DNA metil transferases DNMT1 e DNMT3a, o que resultou também na hipometilação do promotor hTERT. In addition, transcriptionally active chromatin markers, such as acetylated histone H3 (Lys 9), acetylated histone H4, di-methyl H3 (Lys 4) and tri-methyl H3 (Lys 9) were all reduced in pancreatic cancer cells treated with CDDO- Eu. A análise de imunoprecipitação da cromatina mostrou uma diminuição da desacetilação e desmetilação das histonas no promotor hTERT. Coletivamente, estes resultados indicam que a regulação negativa da telomerase através de mecanismos epigenéticos desempenha um papel crítico na indução de apoptose em células cancerígenas pancreáticas por CDDO-Me.