Jornal de pesquisa e terapia com células-tronco

Abstrato

Glypican-3-media a autofagia e promove a auto-renovação e a iniciação tumoral de células de carcinoma hepatocelular

Sun CK, Chua MS, Wei We So SK

Objectivo : A investigação das funções biológicas das células estaminais cancerígenas (CSCs) fornece novos caminhos para intervenções terapêuticas, o que é especialmente importante no carcinoma hepatocelular (CHC), uma doença maligna frequentemente fatal. O nosso objetivo é determinar se o glipicano-3 (GPC3), uma proteína de membrana sobre-expressa no CHC, mede as propriedades do CSC nas células do CHC.
Desenho: Determinamos a expressão de GPC3 na superfície celular em doentes com CHC e linhagens celulares de CHC, e isolamos subpopulações de alto/baixo GPC3 para estudar as suas capacidades de auto-renovação. Além disso, utilizámos sistemas baseados em células de CHC onde a expressão de GPC3 foi suprimida ou causada, para validar as propriedades semelhantes à pressa (formação de esferóides, progressão do ciclo celular, iniciação tumoral) que podem ser mediadas por GPC3.
Resultados: Observámos uma expressão altamente específica de GPC3 na superfície celular apenas em células de CHC (e não em hepatócitos normais ou fibroblastos associados a tumores). As subpopulações com elevado GPC3 isoladas de células de CHC apresentam níveis mais elevados de capacidade de auto-renovação, têm percentagens mais baixas de células na fase G0/G1 e promoveram a formação de tumores in vivo. Estas observações foram feitas em sistemas baseados em células de CHC onde a expressão de GPC3 foi suprimida ou causada. Os efeitos do GPC3 (e do EpCAM e do CD133) na formação de esferóides e no ciclo celular foram anulados pelo inibidor da autofagia induzido pela fome, 3-metiladenina (3-MA), mostrando que estes processos são parcialmente regulados pela autofagia.
Conclusão: fornecemos a primeira evidência de que o GPC3 é um novo marcador de CSC no CHC e que medeia a auto-renovação, a progressão do ciclo celular e a formação de tumores, em parte através da indução de autofagia. Sugerimos também que a prevenção da autofagia pode ser uma abordagem geral para intervir nas funções do CSC hepático, independentemente da expressão do marcador na superfície celular.