Bioquímica e Bioquímica Analítica

Abstrato

Descoberta assistida por modelo E-Pharmacophore de novos antagonistas da nNOS

Nalamolu Ravina Madhulitha, Natarajan Pradeep, Swargam Sandeep, Kanipakam Hema, Pasala Chiranjeevi, Katari Sudheer Kumar e Amineni Uma-Maheswari

O óxido nítrico (NO) sintetizado pela óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) atua como neurotransmissor e desempenha um papel crucial numa série de funções neurobiológicas. Na condição de doença, a nNOS ativada induz a nitrosilação, bem como a fosforilação da proteína tau e da glicogénio sintase quinase 3 beta (GSK-3β), respetivamente. A hiperfosforilação da tau acelera a oligomerização da tau, resultando na formação de emaranhados neurofibrilares (NFT), garantindo a morte das células neuronais na região do hipocampo; uma marca da doença de Alzheimer (DA). Assim, a conceção de um inibidor para a nNOS pode reduzir a perda neuronal provocada pela nNOS. Consequentemente, a nNOS tem sido um dos alvos revitalizantes da DA. No presente trabalho, foi gerado um farmacóforo baseado numa estrutura energeticamente optimizada (e-farmacóforo) utilizando a estrutura co-cristalina nNOS (4D1N) para mapear importantes características farmacofóricas da nNOS. A triagem de similaridade baseada na forma realizada utilizando e-farmacóforo contra a biblioteca interna de mais de um milhão de compostos resultou em 2.701 bibliotecas de compostos. O acoplamento rígido do recetor (RRD) foi aplicado e seguido de mecânica molecular e cálculo generalizado de Born e área de superfície (MM-GBSA) que resulta em 22 ligantes nNOS. Para definir as derivações, os complexos de doca foram submetidos ao acoplamento de ligante polarizado quântico (QPLD), seguido de cálculos de energia livre que revelaram 3 derivações. Em comparação com 1 inibidor existente, escondeu três melhores pistas com menor energia de ligação e melhor afinidade de ligação. A melhor derivação foi submetida a ajuste induzido (IFD) com cálculo MM-GBSA e simulações adicionais de dinâmica molecular (MD) durante 50 ns num sistema modelo solvatado. Os resultados de energia potencial, desvio quadrático médio (RMSD) e flutuações quadráticas médias (RMSF) revelaram constância das interações da derivação 1 ao longo de simulações MD de 50 ns. Assim, as três pistas propostas têm propriedades favoráveis ​​de toxicidade de excreção e metabolismo de distribuição de absorção (ADME/T) e fornecem uma estrutura para projetar antagonistas da nNOS.