Bioquímica e Bioquímica Analítica

Abstrato

Rastreio virtual baseado em e-farmacóforos para identificar agonista da PKA-Cα

Pradeep Natarajan, Sandeep Swargam, Kanipakam Hema, Bhuma Vengamma e Amineni Umamaheswari

Devido às funções únicas do PKA-Cα na regulação do splicing da tau, em alternativa nos neurónios, resulta na agregação da tau, o que contribui para a geração de emaranhados neurofibrilares e taupatias, uma marca da doença de Alzheimer (DA). A PKACα também inibe a GSK3β, pelo que tem sido um alvo terapêutico para a intervenção na DA. Neste estudo, foram seguidas estratégias de e-farmacóforo e de docking múltiplo para propor novos agonistas da PKA-Cα. Foram desenvolvidos nove e-farmacóforos a partir de nove estruturas co-cristalinas, pelo que todas as características farmacofóricas críticas envolvidas na sua bioatividade da PKA-Cα foram efetivamente mapeadas. O acoplamento rígido do recetor (RRD) foi realizado com a biblioteca de ativadores da PKA-Cα possuindo 3512 compostos selecionados para a PKA-Cα. Para obter os melhores resultados, os complexos de cais foram posteriormente submetidos a cálculos QPLD, IFD e MM-GBSA. O complexo de doca PKA-Cα-lead1 foi submetido a simulações MD de 50 ns. A análise comparativa entre as 25 derivações obtidas e os 9 ligantes co-cristalinos revelou três das melhores derivações. Entre os três, o lead1 tem a pontuação de acoplamento mais baixa com menor energia livre de ligação e melhor orientação de ligação para a PKA-Cα. A constância das interações PKA-Cα-lead1 foi revelada por simulações MD de 50 ns executadas. Assim, as previsões da ADME e os resultados das simulações de RRD, QPLD, IFD e MD afirmaram que as três derivações propostas podem ser utilizadas como agonistas potentes para a PKA-Cα.