Bioenergética: Acesso Aberto

Abstrato

Conjunto de dinâmica molecular de um complexo proteína-ligante: a entropia do inibidor residual aumenta a potência do fármaco na butirilcolinesterase

Eric J Sorin, Walter Alvarado, Samantha Cao, Ametista Radcliffe, Phuc La e Yi An

A butirilcolinesterase é uma enzima chave que catalisa a hidrólise do neurotransmissor acetilcolina e apresenta uma atividade aumentada em doentes que sofrem de doença de Alzheimer (DA), tornando esta enzima um alvo primário no tratamento da DA. Central para este problema, e para cenários semelhantes que envolvem o reconhecimento biomolecular, é a nossa compreensão da natureza do complexo proteína-ligante. A enzima butirilcolinesterase foi estudada através de simulações de dinâmica molecular de conjunto de todos os átomos, solvente explícito, sem inibidor e na presença de três inibidores de dialquil fenil fosfato de potência conhecida para uma amostragem cumulativa de mais de 40 μs. Após o relaxamento destes conjuntos para o equilíbrio conformacional, foram identificados modos de ligação para cada inibidor. Embora os modelos clássicos, que assumem uma redução significativa das entropias conformacionais das proteínas e dos ligantes, continuem a ser favorecidos nos estudos contemporâneos, as nossas observações contradizem estas suposições: os ligantes ligados ocupam muitos estados conformacionais, estabilizando assim o complexo, ao mesmo tempo que promovem a flexibilidade da proteína.