Jornal de Pesquisa e Terapêutica Biomolecular

Abstrato

Identificação in-silico de ligantes inibidores candidatos contra a enzima ornitina descarboxilase para a doença do sono humano causador de Trypanosoma brucei

Hukkeri S e Alinne Batista Ambrósio

A Ornitina Descarboxilase (ODC) catalisa a descarboxilação da ornitina em putrescina. Este é conhecido por ser um passo crucial na biossíntese de poliaminas. Estas poliaminas são necessárias para o crescimento e proliferação das células microbianas. Assim sendo, a enzima ODC é o melhor alvo para tratar o parasita protozoário causador da doença do sono em África, o Trypanosoma brucei. A ODC é uma enzima homodímérica obrigatória dependente de 5’-piridoxal fosfato (PLP) com dois sítios ativos idênticos na interface do dímero, compreendendo o domínio beta ou alfa barril de uma subunidade e o domínio beta da folha da outra subunidade. Os resíduos catalíticos são contribuídos para o sítio ativo de ambos os monómeros. Um estudo de cristalografia de raios X em ODC no T. brucei selvagem revelou duas alterações estruturais na ligação do ligante; um resíduo de aminoácido especificamente Lys-69 é deslocado pela putrescina formando uma nova interação e uma cadeia lateral de Cys-360 move-se para o sítio ativo. A mutação do resíduo Cys no aminoácido Ala ou Ser reduz drasticamente a energia Kcat da reação de descarboxilação. Curiosamente, o ligante ZINC01703953 apresentou interação com a proteína ODC, aminoácido funcional Lys-69 com um score encaixado de -8,28 de 35 ligantes testados com base no Virtual Screening (VS) com conjunto AutoDock no estudo atual. Outro ligante de pontuação máxima (-9,69), ZINC67855534, interage com resíduos de aminoácidos, envolvidos na formação do sítio ativo da enzima ODC da nossa atual experiência de VS. Assim, os ligantes ZINC01703953 e ZINC67855534 poderão ser considerados potenciais candidatos contra T. brucei após validações experimentais in vitro.