Revista de Farmacologia Clínica e Experimental

Abstrato

Elucidação das múltiplas atividades da abiraterona por uma abordagem de química sintética

Miaoling He, Ben Yi Tew, Stein CY, Darryl Rideout, Sumanta K Pal, Jeremy O Jones*

Objectivo: Os novos agentes para tratar o cancro da próstata metastático incluem uma classe de medicamentos que actuam principalmente inibindo a acção da enzima CYP17, o que resulta numa diminuição da síntese de androgénios. Foi demonstrado que a abiraterona e moléculas relacionadas diminuem a expressão do recetor androgénico (AR) e inibem a sua atividade transcricional, para além da inibição do CYP17. As relações estrutura-atividade (SAR) que regem a regulação negativa da AR são menos compreendidas do que a inibição da CYP17 e da AR, pelo que concebemos derivados da abiraterona com o objetivo de compreender melhor a regulação negativa da SAR da AR.
Métodos: Sintetizámos 17 derivados de abiraterona com substituintes insaturados, cíclicos e acíclicos contendo aceitadores de ligações de hidrogénio nas posições C16 e C17. Examinámos a capacidade destes compostos de inibir o CYP17 e o AR e de diminuir a expressão do AR.
Resultados: Embora a abiraterona tenha sido o regulador negativo do AR mais potente, descobrimos que um aceitador de ligação de hidrogénio num nitrogénio ou oxigénio insaturado, 4 a 6 angstroms de C17, é necessário para a regulação negativa do AR, mas um anel heterocíclico não é necessário, como mostra a atividade dos compostos 4, 8 e 10. O tamanho e a forma dos substituintes nos reguladores negativos de AR ativos indicam que o sítio de ligação próximo de C17 é significativamente maior do que o anel piridínico na abiraterona. Não encontrámos qualquer correlação entre a capacidade de um composto regular negativamente o AR e a sua capacidade de inibir a atividade transcricional do CYP17 ou do AR. A atividade transcricional do AR foi inibida de forma mais potente por moléculas com doadores de ligações de hidrogénio a 2-3 angstroms de C17. As moléculas com substituintes C16 podiam inibir a transcrição do AR, mas eram inativas como reguladores negativos do AR, como indicado pelos compostos 5, 13 e 14. Os inibidores do CYP17 tinham um azoto insaturado (piridina ou hidrazina) orientado para longe da estrutura do esteróide e perpendicular ao C16- Ligação C17.
Conclusão: Determinamos o SAR para a regulação negativa do AR. A completa ausência de correlação entre as SAR para a regulação negativa do AR e a inibição do AR ou do CYP17 sugere mecanismos distintos de ações para estas atividades. A SAR para a regulação negativa do AR sugere que cadeias laterais adicionais aceitadoras de ligações de hidrogénio de 4-6 angstroms de C17 poderão aumentar a atividade da abiraterona.