Revista de Farmacologia Clínica e Experimental

Abstrato

Efeitos do anticorpo anti-repulsivo da molécula C de orientação (RGMc/Hemojuvelina) na hepcidina e no ferro em xenoenxertos de fígado e tumor de ratinho

Torti SV*, Lemler E, Mueller BK, Popp A, Torti FM

Objectivo: A hepcidina é uma hormona peptídica produzida pelo fígado que regula a homeostasia sistémica do ferro. A hepcidina é também sintetizada pelos tumores, onde contribui para o crescimento tumoral, aumentando a retenção tumoral de ferro. A redução dirigida da hepcidina pode, portanto, ser útil na redução do crescimento tumoral. O H5F9-AM8 é um anticorpo em desenvolvimento pré-clínico para a anemia de doenças crónicas que reduz a síntese de hepcidina através da ligação ao RGMc, um co-receptor envolvido na indução transcricional de hepcidina pela BMP6. Explorámos a capacidade do H5F9-AM8 atuar como agente antitumoral. Métodos: Os efeitos do anticorpo anti-hemojuvelina na síntese de hepcidina foram avaliados por qRTPCR em cultura de tecidos e em xenoenxertos tumorais e fígados de ratinhos tratados com H5F9-AM8 ou solução salina. O crescimento do tumor foi avaliado através de medidas de calibre. O ferro sérico foi medido colorimetricamente e o ferro tecidual foi medido através de western blotting e espectrometria de massa acoplada indutivamente. Resultados: Na cultura de tecidos, o anticorpo anti-hemojuvelina H5F9-AM8 reduziu significativamente a síntese de hepcidina estimulada por BMP6 em HepG2 e outras células cancerígenas. Em ratinhos, o H5F9-AM8 reduziu a hepcidina no fígado e aumentou o ferro sérico, o ferro hepático total e a ferritina hepática. Embora a hepcidina nos tumores também tenha diminuído significativamente, o H5F9-AM8 não reduziu o conteúdo de ferro do tumor, a ferritina ou o crescimento do tumor. Conclusão: O anticorpo anti-hemojuvelina reduz com sucesso a hepcidina nos tumores e nos fígados, mas tem efeitos diferentes nestes órgãos-alvo: reduz o conteúdo de ferro e ferritina no fígado, mas não reduz o conteúdo de ferro ou ferritina nos tumores e não inibe o crescimento tumoral . Estes resultados sugerem que, apesar da sua capacidade de induzir a hepcidina nos tumores, a eficácia antitumoral dos antagonistas da hepcidina sistémicos e não-alvo pode ser limitada pela sua capacidade de elevar simultaneamente o ferro plasmático. Os inibidores de hepcidina específicos para tumores podem ser necessários para ultrapassar as limitações dos medicamentos que visam a síntese de hepcidina sistémica e tumoral.