Farmacologia Cardiovascular: Acesso Aberto

Abstrato

Efeito da nefrectomia renal subtotal no metabolismo do ácido araquidónico mediado pelo CYP450: um potencial participante na patogénese da síndrome renocardíaca?

John G Kingma, Jacques R Rouleau, Dany Patoine, Sylvie Pilote, Benoit Drolet e Chantale Simard

Justificação/Objetivos: Os eventos cardiovasculares são comuns nos doentes com síndrome renocardíaca. Não foi estabelecida uma ligação direta entre a disfunção endotelial e o aumento de eventos cardiovasculares para esta síndrome; no entanto, um papel causal pode ser atribuído às modulações dos metabolitos eicosanóides mediados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo os ácidos epoxieicosatrienóico (EETs), dihidroxieicosatrienóico (DHET) e 20-hidroxieicosatetraenóico (20-HETE). Neste estudo, investigámos as variações inter-órgãos nos eicosanóides mediados pelo CYP450 em órgãos-chave de cães com insuficiência renal.

Métodos: A insuficiência renal foi induzida por nefrectomia subtotal em dois tempos (SNx). Os marcadores bioquímicos (creatinina sérica, azoto ureico no sangue) e a hemodinâmica cardíaca foram medidos semanalmente. Após 5 semanas, foram analisados ​​os metabolitos CYP450 do ácido araquidónico em biópsias de coração, rim remanescente e fígado.

Resultados: A creatinina sérica e o azoto ureico no sangue foram significativamente mais elevados no grupo SNx (versus controlos simulados com correspondência temporal); o hematócrito, o peso corporal e a depuração da creatinina foram significativamente reduzidos. A relação linfócito:monócito, biomarcador de risco vascular, foi menor (p=NS) nos cães SNx. A hemodinâmica cardíaca foi semelhante em ambos os grupos. Os níveis cardíacos de 20-HETE foram marcadamente mais baixos (p=0,014) nos cães SNx; no entanto, o 14, 15-DHET, um biomarcador dos níveis de epóxido hidrolase solúvel, permaneceu inalterado. A relação 20-HETE/14,15-DHET foi menor nestes cães (p=0,003) e poderá ajudar a explicar a perda de auto-regulação neste modelo experimental. Nas biópsias renais e hepáticas de cães SNx, o 20-HETE tendeu a ser mais elevado e o 14, 15-DHET mais baixo (p = NS) versus os controlos emparelhados no tempo; não foram observadas alterações para o 20-HETE/14, 15-DHET.

Conclusão: Ocorreu uma redução acentuada dos níveis cardíacos de 20-HETE e 20-HETE/14, 15-DHET em cães com lesão renal, mas não foram observadas alterações nestes metabolitos do CYP450 em biópsias renais ou hepáticas. Como tal, a lesão renal parece desencadear alterações significativas nos metabolitos do CYP450 que podem iniciar disfunção endotelial e inflamação vascular mesmo em órgãos distantes. A manipulação destas vias pode eventualmente constituir um potencial alvo farmacológico para limitar a disfunção vascular no cenário da síndrome renocardíaca.