Revista de Farmacologia Clínica e Experimental

Abstrato

Alvos de fármacos e identificação de biomarcadores do estudo computacional da via de sinalização humana Notch

Saikat Chowdhury,Ram Rup Sarkar*

A via de sinalização Notch está amplamente implicada no controlo de várias funções celulares, na determinação do destino celular e na renovação de células estaminais em humanos, mas a atividade aberrante em células estaminais cancerígenas pode causar diferentes tipos de cancro. Compreender a complexidade desta via para identificar alvos importantes para a terapia do cancro e suprimir a atividade da via sem afetar as funções normais é de extrema importância para os farmacologistas clínicos e experimentais. Para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas, a não disponibilidade de interações moleculares detalhadas, regulamentações complexas e conversas cruzadas com outras vias representam um sério desafio para obter uma compreensão coerente desta via. Isto motivou-nos a reconstruir a maior via Notch específica para células humanas com maior número de moléculas e interações disponíveis em literaturas e bases de dados. Para identificar prováveis ​​alvos de medicamentos e biomarcadores para o prognóstico do cancro, também realizámos o estudo computacional da via utilizando análise estrutural e lógica e identificámos importantes proteínas centrais, conversas cruzadas e mecanismos de feedback. A simulação do modelo é validada utilizando o perfil de expressão de mRNA reportado na linha celular de Glioblastoma e as previsões não só mostram uma precisão significativa, como também são capazes de identificar as expressões indeterminadas. A partir da nossa simulação, para identificar novas combinações de proteínas alvo de fármacos e melhor substituto para a inibição da GAMMA SECRETASE, propusemos dois cenários alternativos: supressão parcial das proteínas alvo Notch por NICD1 e HIF1A; e supressão completa por NICD1 e MAML, na linhagem celular de Glioblastoma. Esta via de sinalização Notch reconstruída e a análise computacional para identificar novos biomarcadores e alvos combinatórios de fármacos serão úteis para futuras análises in vitro e in vivo para controlar diferentes tipos de cancro.