Distúrbios cerebrais e terapia

Abstrato

DNA-PK e P38 MAPK: uma colusão de cinase na doença de Alzheimer?

Jyotshna Kanungo

A patogênese da doença de Alzheimer (DA), caracterizada pela morte neuronal prevalente e depósito extracelular de placas amiloides, é mal compreendida. Lesões de DNA a jusante da capacidade reduzida de reparo de DNA foram relatadas em cérebros com DA. Os neurônios usam predominantemente um mecanismo para reparar quebras de DNA de fita dupla (DSB), que é a junção de extremidades não homólogas (NHEJ). A NHEJ requer atividade de proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK). A DNA-PK é uma holoenzima que compreende a subunidade catalítica p460 kD (DNA-PKcs) e seu ativador Ku, um heterodímero das subunidades p86 e p70. Ku primeiro se liga e então recruta DNA-PKcs para extremidades de DNA de fita dupla antes do início do processo NHEJ. Estudos mostraram atividade reduzida de NHEJ, bem como níveis de DNA-PKcs e proteína Ku em cérebros com DA, sugerindo possível contribuição de DSB não reparado para o desenvolvimento da DA. No entanto, cérebros normais envelhecidos também mostram níveis reduzidos de DNA-PKcs e Ku, desafiando assim a noção de qualquer ligação direta entre NHEJ e DA. Outra cinase, p38 MAPK, é induzida por vários agentes que danificam o DNA e o próprio DSB. O aumento do dano ao DNA com o envelhecimento pode induzir p38 MAPK e sua indução pode ser sustentada quando o reparo do DNA é comprometido no cérebro com atividade reduzida de DNA-PK. Combinados, esses dois eventos podem potencialmente preparar o cenário para um sistema nervoso desequilibrado se aproximando da DA.