Jornal de pesquisa e terapia com células-tronco

Abstrato

Impacto diferencial das falhas alélicas HLA-B*44 na posição 156 nas especificidades de ligação de péptidos e na diversidade de células T

Soumya Badrinath, Trevor Huyton, Heike Kunze-Schumacher, Holger Andreas Elsner, Rainer Blasczyk e Christina Bade Doeding

A compreensão molecular de como podemos incompatibilidade entre doentes e dadores e ainda assim obter resultados clínicos bem-sucedidos ajudará a orientar o futuro do transplante de medula óssea não relacionado. Desemparelhamentos de aminoácidos únicos na posição 156 na hélice alfa 2 das variantes B*44 foram descritos como causadores de episódios imunitários. A magnitude da permissividade entre as variantes B44/156 difere da apresentação peptídica independente do complexo de carga peptídica (B*44:28) para influenciar os episódios clínicos (B*44:02 vs. B*44:03). Investigámos aqui se a troca única de um Asp> Glu como ocorre em B*44:35 no resíduo 156 forçaria uma resposta imunitária in vitro. Desenvolvemos um sistema in vitro por co-expressão recombinante de uma única molécula HLA de classe I alogénica ligada à membrana em células dadoras e co-incubando estas células com células T autólogas. Esta estratégia permite o estudo de incompatibilidades únicas de HLA de classe I e exclui a influência de antigénios menores. Verificámos que estas células T são capazes de discriminar diferencialmente entre os subtipos B*44 incompatíveis e o seu micropolimorfismo. Para compreender como certas paisagens de pHLA moldam a resposta imunitária alorreativa, sequenciámos os peptídeos individuais derivados dos subtipos B*44/156 utilizando a tecnologia LC-ESI-MS/MS. Com base nos dados do peptídeo, modelámos a estrutura da variante B*44:35 e podemos descrever a reação imunológica inesperada dos subtipos B*44 incompatíveis através da manipulação estrutural da cadeia pesada. A caracterização meticulosa dos perfis de ligação a peptídeos para alelos-chave, bem como a avaliação das respostas das células T e a análise estrutural no contexto de incompatibilidades de um alelo abrirão a porta para uma nova era no transplante de medula óssea.