Jornal de Bioequivalência e Biodisponibilidade

Abstrato

Biodisponibilidade comparativa de duas formulações de comprimidos de amifampridina com e sem alimentos e o impacto do status do acetilador no efeito farmacocinético dos alimentos

Keith D. Gallicano*, Gary Ingenito, Ardeshir Khadang, Peter Boldingh

Histórico: Pesquisas anteriores não avaliaram se os dois produtos de comprimidos farmaceuticamente não equivalentes contendo amifampridina, Ruzurgi ^® (amifampridina) e Firdapse ^® (fosfato de amifampridina), são bioequivalentes em condições de jejum e alimentação, e se o status acetilador influencia a magnitude do efeito alimentar. Portanto, comparamos a biodisponibilidade do comprimido de amifampridina 10 mg em relação à do comprimido de fosfato de amifampridina 10 mg (equivalente base) no estado alimentado após o consumo de uma refeição rica em gordura e no estado de jejum, e investigamos o efeito da ingestão alimentar na farmacocinética da amifampridina e seu metabólito 3- N -acetil inativo em indivíduos avaliados para status de metabolizador lento ou rápido/intermediário da N -acetiltransferase 2 (NAT2).

Métodos: Vinte (20) voluntários adultos saudáveis, homens e mulheres foram inscritos neste estudo aberto, randomizado, de quatro tratamentos, duas sequências, quatro períodos, cruzado, de dose única, de biodisponibilidade comparativa oral e efeito alimentar. Dezoito (18) indivíduos (masculino: 10; feminino: 8; metabolizador lento de NAT2: 9; metabolizador rápido/intermediário de NAT2: 9) completaram todos os quatro períodos. As concentrações plasmáticas e as características farmacocinéticas da amifampridina e da 3- N -acetilamifampridina foram determinadas por LC-MS/MS. Os perfis de segurança dos dois produtos foram avaliados a partir do monitoramento de eventos adversos, exames médicos e testes laboratoriais clínicos.

Resultados: Comparados aos acetiladores rápidos/intermediários, os acetiladores lentos apresentaram C _máx e AUC de amifampridina estatisticamente significantes de 5,5 a 8,9 vezes maiores e um t _½z 1,8 vezes maior (1,48 a 2,62 horas) e AUC e C _{máx de 3-} N -acetilamifampridina 22%-31% menores . Os valores de t _½z do metabólito foram semelhantes entre os dois fenótipos (Rápido/intermediário: 3,50 horas; Lento: 3,66 horas). Em condições de jejum e alimentação, os intervalos de confiança de 90% para as razões médias geométricas dos mínimos quadrados dos tratamentos de teste (Ruzurgi ^® ) para referência (Firdapse ^® ) estavam dentro da faixa de equivalência padrão (80%, 125%) para os parâmetros C _max , AUC _0-t e AUC _0-∞ para amifampridina e metabólito. Para acetiladores rápidos/intermediários, a refeição rica em gordura diminuiu significativamente a AUC da amifampridina em 34%-40% e a C _max em 69%. Para acetiladores lentos, a AUC não foi afetada pela comida, mas a C _max diminuiu em 39%. As doses orais únicas foram bem toleradas em condições de jejum e alimentação.

Conclusão e implicações: As exposições plasmáticas máximas e totais de amifampridina e seu metabólito foram equivalentes entre os dois produtos após uma dose única de 10 mg em jejum ou alimentado. Portanto, os regimes de dosagem de Ruzurgi ^® e Firdapse ^® podem ser considerados intercambiáveis ​​nos estados de jejum e alimentado.

Uma refeição rica em gordura diminuiu as exposições plasmáticas máximas e totais de amifampridina e 3- N -acetil amifampridina, mas o efeito foi mais pronunciado na amifampridina para acetiladores rápidos/intermediários, indicando a importância de conhecer o status de acetilador de um indivíduo para evitar uma possível subdosagem de qualquer produto com uma refeição rica em gordura.