Jornal de pesquisa e terapia com células-tronco

Abstrato

Bloqueio da sinalização autócrina de TGF-ß inibe fenótipo de células estaminais, sobrevivência e metástase de células de cancro da mama murinas

Zhao Liu, Abhik Bandyopadhyay, Robert W. Nichols, Long Wang, Andrew P. Hinck, Shui Wang e Lu-Zhe Sun

A sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-β) tem sido implicada na condução da progressão tumoral e metástase, induzindo características semelhantes às células estaminais em algumas linhas celulares de cancro humano. Neste estudo, utilizámos uma nova linhagem celular murina NMuMG-ST, que adquiriu fenótipos de células estaminais cancerígenas (CSC) durante a transformação espontânea da linhagem celular mamária murina não transformada NMuMG, para investigar o papel da sinalização autócrina de TGF-β na regulação da sua sobrevivência, capacidade metastática e manutenção das características das células estaminais cancerígenas. Transduzimos retroviralmente um receptor TGF-β tipo II dominante negativo (DNRII) na célula NMuMG-ST para anular a sinalização autócrina de TGF-β. A expressão de DNRII reduziu a sensibilidade ao TGF-β das células NMuMG-ST em vários ensaios baseados em células. O bloqueio da sinalização autócrina do TGF-β reduziu a capacidade da célula de crescer de forma independente e de resistir à apoptose induzida pela privação de soro. Estes fenótipos foram associados a níveis reduzidos de AKT e ERK ativos e fosforilados e à expressão de Gli1, sugerindo que estas vias contribuem para o crescimento e sobrevivência deste sistema modelo. Mais interessante ainda, a revogação da sinalização autócrina do TGF-β levou também à atenuação de várias características associadas às células estaminais mamárias , incluindo a transição epitelial-mesenquimal, a formação da mamosfera e a expressão de marcadores de células estaminais. Quando xenoenxertadas em ratinhos nus atímicos, verificou-se também que as células DNRII sofreram apoptose e induziram uma carga de metástase pulmonar significativamente menor do que as células de controlo, embora formassem tumores de xenoenxerto de tamanho semelhante. Assim, os nossos resultados indicam que a sinalização autócrina do TGF-β está envolvida na manutenção e sobrevivência da população de células semelhantes a tronco, resultando no aumento da capacidade metastática das células de cancro da mama murino.