Pharmaceutica Analytica Acta

Abstrato

Cinética atípica da glucuronidação do ácido valpróico in vitro e in vivo em humanos

Harvey Wong, Binfeng Xia, Vincent Tong, Sanjeev Kumar e Jane R Kenny

Cinética atípica foi observada in vitro para reações enzimáticas catalisadas por citocromo P450 e UDP-glucuronosiltransferase. A cinética in vitro e in vivo da formação de ácido valpróico-glucuronídeo (VPA-glucuronídeo) foi investigada em humanos.
A cinética de formação de VPA-glucuronídeo foi investigada in vitro usando hepatócitos humanos crioperservados (pool de 10). Estimativas de Vmax app (39,5 ± 3,3 pmol/min/106 células), S50 app (224 ± 34 µM) e n (2,34 ± 0,28) foram obtidas ajustando a taxa de formação de VPA-glucuronídeo vs dados de concentração de incubação de VPA à equação de Hill. Os gráficos de Eadie-Hofstee in vitro foram "enganchados" e característicos de cinética sigmoidal/autoativação atípica.
Os gráficos de Eadie-Hofstee in vivo da taxa de formação de VPA-glicuronídeo (calculados a partir de dados da taxa de excreção urinária para VPA-glicuronídeo) foram construídos usando dados de quatro indivíduos humanos que receberam uma dose oral de 1000 mg de VPA [1]. A inclinação positiva das linhas de regressão linear para esses gráficos foi consistente com a cinética sigmoidal/autoativação atípica in vivo.
Em resumo, esses dados se baseiam em nossas observações anteriores em ovelhas e fornecem a primeira demonstração de que a formação de VPA-glicuronídeo exibe cinética atípica in vitro em hepatócitos humanos. Os dados in vivo disponíveis são consistentes com os resultados in vitro que sugerem que a VPA-glicuronidação exibe cinética sigmoidal/autoativação atípica in vivo em humanos.