Pharmaceutica Analytica Acta

Abstrato

Efeito antiangiogênico do antagonista do receptor P2X7 ATP oxidado como mecanismo de crescimento antitumoral

Shizuka Seki, Mitsutoshi Tsukimoto, Akina Suzuki, Fumie Hattori, Erina Takai, Yasuhiro Ohshima e Shuji Kojima

O ATP extracelular acumulado no microambiente tumoral ativa o receptor P2X7 na membrana celular das células cancerígenas. Recentemente, foi sugerida uma importância do receptor P2X7 no crescimento do câncer ou malignidade. Relatamos um efeito inibitório do ATP oxidado (oxATP), que é um antagonista irreversível do receptor P2X7, no crescimento do melanoma. No entanto, o mecanismo ainda não foi estabelecido. Neste estudo, investigamos o efeito do oxATP na angiogênese in vitro e in vivo para revelar o mecanismo de crescimento antitumoral pelo oxATP. Descobrimos que o oxATP suprimiu fortemente a migração celular e a cicatrização de feridas em células b.End3 do endotélio do camundongo, indicando o efeito supressor do oxATP na angiogênese in vitro. Investigamos ainda o efeito do oxATP na angiogênese in vivo. Realizamos a ligadura da artéria e veia femoral do camundongo BALB/c, e um analisador de imagem de perfusão por doppler a laser registrou o fluxo sanguíneo no pós-operatório. O fluxo sanguíneo do membro posterior foi significativamente diminuído pela operação e recuperado em 1-2 semanas, indicando angiogênese. No entanto, a administração de oxATP a camundongos suprimiu significativamente a recuperação do fluxo sanguíneo. O aumento dos níveis de metaloproteinases da matriz sérica (MMPs) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) contribui para a angiogênese. Os níveis séricos de MMP-2, MMP-9 e VEGF foram menores em camundongos tratados com oxATP do que em camundongos controle. Além disso, a produção de VEGF em mastócitos RBL-2H3 foi suprimida pelo tratamento com oxATP. Esses resultados sugerem que o oxATP inibiu a angiogênese in vivo por meio da supressão da produção de MMP-2, MMP-9 e VEGF. Concluímos que o oxATP tem um efeito antiangiogênico, o que contribuiria para a supressão do crescimento do câncer.