Distúrbios cerebrais e terapia

Abstrato

Anatabina atenua a fosforilação e oligomerização de Tau em camundongos transgênicos P301S Tau

Daniel Paris, David Beaulieu-Abdelahad, Ghania Ait-Ghezala, Venkat Mathura, Megha Verma, Alex E Roher, Jon Reed, Fiona Crawford e Michae Mullan

Mostramos anteriormente que o alcaloide natural anatabina exibe algumas propriedades anti-inflamatórias e de redução do amiloide de Alzheimer (Aβ) no sistema nervoso central associadas à ativação reduzida de STAT3 e NFkB. Investigamos aqui o impacto de um tratamento oral crônico com anatabina em um modelo de tauopatia. Descobrimos que a anatabina reduz a incidência de paralisia e reflexo de extensão anormal dos membros posteriores, ao mesmo tempo em que melhora o desempenho do rotarod em camundongos transgênicos Tau humanos mutantes P301S (Tg Tau P301S), sugerindo que a anatabina atrasa a progressão da doença neste modelo de tauopatia. Análises de homogeneizados de cérebro e medula espinhal revelam que a anatabina reduz a fosforilação de tau em múltiplos epítopos pertinentes da doença de Alzheimer (DA) e diminui os níveis de conformadores/oligômeros patológicos de tau em frações solúveis e insolúveis em detergente. A redução patológica da espécie tau induzida pela anatabina foi acompanhada pela diminuição da expressão de Iba1, sugerindo uma diminuição da microgliose no cérebro e na medula espinhal de camundongos Tg Tau P301S. Além disso, descobrimos que a administração de anatabina aumenta a fosforilação do resíduo inibitório (Ser9) da glicogênio sintase quinase-3β, uma tau quinase primária, associada à patologia da DA, fornecendo um possível mecanismo para a redução observada da fosforilação da tau. Esses dados dão suporte à exploração adicional da anatabina como um possível agente modificador da doença para tauopatias neurodegenerativas e, em particular, DA, uma vez que a anatabina também exibe propriedades de redução de Aβ.