Weiming Xu e Lizhi Liu
A PCSK9 desempenha um papel crítico no metabolismo do colesterol controlando o nível do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR). Estudos genéticos populacionais recentes mostraram que a PCSK9 é um alvo geneticamente validado para a redução do LDLc. Vários anticorpos anti-PCSK9 estão atualmente passando por testes de Fase II/III em pacientes com hipercolesterolemia com resultados promissores. No entanto, desenvolver novos compostos que inibam a função da PCSK9 é farmaceuticamente preferível às rotas de anticorpos e siRNA. Recentemente, desenvolvemos um ensaio funcional baseado em células incorporando a proteína PCSK9 recombinante para triagem de alto rendimento de células hepáticas humanas HepG2. Uma triagem piloto da biblioteca de compostos NINDS foi bem-sucedida na identificação de vários compostos potenciais em triagem duplicada. Um dos principais compostos, a colchicina, foi ainda mais validado com o ensaio Western blot para degradação de LDLR mediada por PCSK9 em ensaio dose-responsivo. A colchicina é um medicamento prescrito para o tratamento de crises agudas de gota e febre familiar do Mediterrâneo. A identificação da colchicina como um modulador da função da PCSK9 destaca o potencial do novo uso deste medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares.