Jornal de Bioequivalência e Biodisponibilidade

Abstrato

Uma avaliação do potencial das interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 3A4 com o uso de desvenlafaxina

Alice Nichols, Yali Liang, Kyle Matschke, Jeff Paul, Jessica Behrle, Joel Posener, Alain Patat, Shannon Lubaczewski, Gabriel Braley e Tanya Ramey

Uma série de 3 estudos sequenciais abertos, de 2 períodos, foram conduzidos para avaliar o impacto da desvenlafaxina no metabolismo mediado pela enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e o efeito da inibição do CYP3A4 no metabolismo da desvenlafaxina. O estudo 1 avaliou uma dose única de desvenlafaxina 400 mg administrada isoladamente ou com um inibidor do CYP3A4 (cetoconazol [400 mg/d por 8 dias]). Os estudos 2 e 3 avaliaram uma dose única de substrato do CYP3A4 (midazolam [4 mg]) administrado isoladamente ou com doses múltiplas de desvenlafaxina 400 mg e 50 mg (a dose terapêutica recomendada), respectivamente, para avaliar o potencial efeito inibitório da desvenlafaxina. No estudo 1, a concentração plasmática máxima de desvenlafaxina (Cmax) e a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) das razões médias dos mínimos quadrados geométricos (desvenlafaxina e cetoconazol versus desvenlafaxina isoladamente) foram de 108% (intervalo de confiança [IC] de 90%, 100% a 117%) e 143% (IC de 90%, 138% a 149%), respectivamente. A depuração oral total diminuiu em 29% com a coadministração de cetoconazol. Nos estudos 2 e 3, as razões médias dos mínimos quadrados geométricos de Cmax e AUC (midazolam e desvenlafaxina vs. midazolam sozinho) foram de 84% (IC de 90%, 72% a 97%) e 69% (IC de 90%, 61% a 78%), respectivamente, para a dose de 400 mg de desvenlafaxina, e 86% (IC de 90%, 79% a 94%) e 71% (IC de 90%, 65% a 78%), respectivamente, para a dose de 50 mg de desvenlafaxina. Não ocorreram eventos adversos graves ou descontinuações relacionadas à segurança. A desvenlafaxina é minimamente metabolizada pelo CYP3A4 e não parece inibir o CYP3A4.