Jornal de Carcinogênese e Mutagênese

Abstrato

A ativação de Akt pelo alvo mamífero do complexo rapamicina 2 torna as células de cancro do cólon sensíveis à apoptose induzida por óxido nítrico e inibidor de Akt

Rahamata Ali-Boina, Marion Cortier, Nathalie Decologne, Cindy Racoeur-Godard, Cédric Seignez, Myriam Lamrani, Jean-François Jeannin, Catherine Paul e Ali Bettaieb

Estudos clínicos e pré-clínicos demonstraram que a inibição da sinalização da Akt ou do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) por si só não é suficiente para tratar o carcinoma colorretal. Recentemente, foi reportado que o dador de óxido nítrico (NO) trinitrato de glicerilo (GTN) reverte a resistência aos agentes anticancerígenos. Em busca de terapias combinadas, mostramos aqui que o tratamento concomitante com GTN, um inibidor de Akt, triciribina e um inibidor não específico da proteína quinase A, H89 induziu sinergicamente a apoptose de células de cancro do cólon resistentes à rapamicina, como avaliado pela coloração de Hoechst. Análises bioquímicas como o western blotting indicaram que o tratamento das células com H89 induziu a activação de Akt e p70S6K1, como atestado pela sua fosforilação. Este efeito não bloqueou a apoptose indutora de GTN / H89, mas restringiu-a, uma vez que a adição de triciribina aumentou drasticamente a apoptose. Este efeito sinérgico fenomenal foi correlacionado com uma quebra da expressão de Akt fosforilada e p70S6K1. Por fim, o knockdown transitório mediado por siRNA da proteína mTORC2, rictor, aumentou significativamente a apoptose induzida por GTN/H89. Em contraste, a inibição farmacológica do mTORC1 e do knockdown mediado por siRNA do p70S6K1 não modificou a iniciação da apoptose pelo GTN / H89. Estas descobertas fornecem uma prova pré-clínica do conceito de terapia combinada para aumentar a eficácia terapêutica no carcinoma colorretal resistente à rapamicina.