Jornal de pesquisa e terapia com células-tronco

Abstrato

A aquisição do comportamento das células estaminais cancerígenas desempenha um papel na resistência aos medicamentos à quimioterapia combinada e no prognóstico do cancro de cabeça e pescoço

Sindhu Govindan Valiyaveedan, Balaji Ramachandran, Jeyaram Iliaraja, Ravindra DR, Bonney Lee James, Kulsum Safeena, Ramanan Pandian, Gangotri Siddappa, Debashish Das, Nisheena R, Aravindakshan Jayaprakash, Vikram Kekatpure, Wesley Hicks Jr, Moni A Kuriakose e Amritha Suresh

Objectivo: O Carcinoma de Células Escamosas da Cabeça e Pescoço (CECP) demonstra uma resposta inicial excepcional à quimioterapia de indução; no entanto, a recidiva loco-regional é generalizada e não é claramente compreendida. Neste estudo, investigámos o papel das células estaminais cancerígenas (CSCs) na mediação da resistência à quimioterapia utilizando coortes de doentes e modelos de linhagens celulares.
Métodos: O perfil dos marcadores CSC foi realizado em doentes com CECP primário não tratados (Coorte I, N = 33) e recorrentes pós-tratamento (Coorte II, N = 27) por PCR Quantitativo (Q-PCR) e Imunohistoquímica (IHQ) . A significância prognóstica destes marcadores foi avaliada por curvas ROC e análises de regressão logística. O comportamento relacionado com as células estaminais das linhagens celulares TPFR resistentes aos medicamentos foi avaliado pela expressão de marcadores CSC e outras propriedades, como a auto-renovação, a migração e a tumorigenicidade.
Resultados: Os doentes recorrentes pós-tratamento apresentaram uma sobreexpressão de marcadores CSC (CD44, ABCG2 e NOTCH1) em comparação com a coorte sem tratamento prévio. Além disso, o CD44 (p=0,028) e o ABCG2 (p=0,019), em combinação, foram maus prognósticos (AUC 0,76). As linhas celulares resistentes (Hep-2 TPFR e CAL-27 TPFR) foram ainda caracterizadas para delinear o papel das CSCs na resistência aos fármacos. Análoga aos doentes, estas células apresentaram um enriquecimento de células CD44+ acompanhado de um aumento da formação de esferóides (p<0,005) e da capacidade migratória (p<0,05). A sobre-regulação dos marcadores CSC (CD133, IMC e NOTCH1) e dos seus alvos mediadores de resistência, como os transportadores de fármacos e as vias de sobrevivência/anti-apoptóticas, sugeriram possíveis mecanismos causais. Além disso, a maior sobrevivência clonogénica na presença de cisplatina (p<0,05) significa um aumento da capacidade de autorrenovação com resistência aos fármacos. O TPFR Hep-2 (102 células) também apresentou uma tumorigenicidade aumentada (2/3; aumento de 9,5 vezes na carga tumoral) em comparação com o parental (1/3; 6 vezes).
Conclusão: As nossas descobertas sugerem que a quimioterapia combinada com TPF enriquece a cache residente das CSCs, levando, em última análise, à resistência aos medicamentos. Consequentemente, num subconjunto de doentes, estas CSC resistentes aos medicamentos podem contribuir para a recidiva/recidiva da doença.